藥物性肝損傷診斷方法

藥物性脂肪肝損傷， 主要就是藥物而導致脂肪傷的機制， 因為藥物與其中的代謝產物都會對肝臟造成直接的毒性作用， 所以為了更好的預防， 那麼對於藥物的使用也要重視。

1、要瞭解藥物致肝損傷的機制， 首先需瞭解藥物在肝臟中的代謝特點。 通常經消化道吸收的藥物， 經過門靜脈進入肝臟。 肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官， 大多數藥物在肝內的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。 Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應， 藥物經過此相反應後極性增高， 即水溶性增大， 易於排出體外， 參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結合反應， 經過此相反應後， 藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合， 形成極性更強的物質， 通過膽汁或尿液排出體外。 有些藥物僅需Ⅰ相代謝， 有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。

肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態性， 因此， 不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。 在有些個體， 有些藥物在此代謝過程中會產生有毒或致癌的物質， 進一步造成肝損傷， 或原本不具抗原性的藥物， 在肝內轉化後形成具有抗原性的代謝產物， 引起免疫性肝損傷。

2、藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用：

藥物經CYP代謝產生的親電子基、自由基等活性代謝產物， 通常與谷胱甘肽(GSH)結台而解毒.並不產生肝損傷。 但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時， 親電子基、自由基等活性代謝產物大量生成， 耗竭了肝內的GSH， 並且通過與細胞膜磷脂質的不飽和脂肪酸結台發生脂質過氧化反應。 造成膜的損害、鈣-ATP的自穩性受到破壞， 使線粒體損傷、肝細胞壞死;親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結合， 致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞， 使細胞膜失去其化學及生理特性而產生細胞壞死。

藥物及其代謝產物亦可干擾細胞代謝的某個環節， 影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌， 使肝細胞損傷或/和膽汁淤積。 這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的， 並在動物身上可以複製出來。

3、機體對藥物的特異質反應(idiosyncracy),包括過敏性(免疫特異質)及代謝性(代謝特異質)。

前者主要是由於藥物或其活性代謝產物作為半抗原， 與內源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體， 可誘導肝細胞死亡或被破壞;這種免疫原還可以被CD4+細胞識別， 誘導產生一些細胞因數， 進一步啟動CD8+T細胞， 引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。 後者主要與個體藥物代謝酶遺傳多態性， 出現對藥物代謝能力降低， 使藥物原型或/和中間代謝產物蓄積， 產生對肝細胞的毒性。 機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性， 此種肝臟損傷僅發生在個別或少數人身上， 對大多數人是安全的， 是不可預測的， 在實驗動物模型上也常無法複製出來。