辣椒素生物機理

辣椒素受體及其作用

辣椒素是通過初級傳入神經元末梢和胞膜上特殊的分子受體介導產生作用的，這一受體稱稱為辣椒素受體，又稱香草醛體(vanilloid receptor，VR1)。辣椒素與 VR1結合，啟動了與受體直接偶聯的膜離子通道。這是一個相對非特異性的陽離子通道。通道開放後主要是鈣離子(也有鈉離子)進入細胞內，鉀離子出細胞，一些氯離子也相應進入細胞內平衡電荷。VR1 偶聯的通道不同於電壓門控通道，它不能被鈉、鉀、鈣離子通道阻斷阻滯。但能被釕紅(rubeniumred)阻斷。從大戟類樹膠植物的乳汁中分離出的辣椒素同源物樹膠脂毒素(resiniferatoxin)也能啟動VR1，並具有更強大功效，辣椒平(capsazepin)是VR1的競爭性拮抗劑，但它本身並不致痛或止痛，說明它沒有與疼痛位點結合的相應配體。

Caterina等成功地培育出敲除VR1基因的小鼠，無VR1的小鼠可以存活，有繁殖力，其外形、大體解剖、體質量、運動和行為與正常小鼠沒有區別。VR1陰性小鼠對皮下注射辣椒素、喝辣椒水無疼痛抗拒行為，幾乎不表現出溫度過敏反應，熱力致痛反應減弱，但對傷害性機械刺激反應正常。體外培養的VR1陰性小鼠的初級感覺神經細胞對各種有害刺激的反應都嚴重削弱了。因此，有人認為VR1在多型傷害性刺激的傳遞中起關鍵作用，甚至認為VR1對痛覺是必不可少的。

離子通道和離子流

在體外細胞培養實驗中，啟動大鼠背根神經節細胞膜上的VR1，可以觀察到一性的細胞鈣離子內流。這一過程包括加期細胞內鈣離子快速增加(幾分鐘)和隨後長時間的鈣離子濃度復原(幾十分鐘)。與由鉀離子去極化啟動同一細胞的電壓門鈣離子通道相比，VR1啟動後引起的鈣細胞內濃度升高的幅度和速度相似，但鈣離子恢復到靜息時的水準卻要慢得多。用線粒體去偶聯劑研究發現，在這一過程中線粒體對細胞內鈣離子起緩衝作用。當細胞外鈣離子大量湧入時線粒體吸鈉鈣離子，當胞質中鈣離子復原時，線粒體釋放鈣離子，使復原時程延長。在這一長時間的復原過程中，神經細胞對細胞外鉀離子和辣椒素都不起反應。這可能與辣椒素的脫敏作用以及疼痛的記憶有關。人工克隆表達的VR1能被香草醛化合物、氫離子、大於43℃的熱度，酸(pH≤5.9)啟動，因此有人認為VR1是化學、物理性刺激致痛的分子綜合體。也有實驗結果不支持這一假說。Nagy等用電生理和測量離子流的方法，比較較了大鼠初級感覺細胞對辣椒素及傷害性熱刺激的細胞膜反應，證實被辣椒素或熱刺激啟動的離子通道的性質有許多相同之處，但也有重要不同，即熱啟動通道鈣離子的通透性性低於辣椒素啟動通道。對熱刺激或辣椒素作出反應的通道是單敏性，只有很少的離子通道對熱和辣椒素具有雙重敏感性。而在整細胞水準，則每個細胞可對熱或辣椒素作出反應。由此推斷，辣椒素與熱刺激引起細胞反應的分子實質是不同的，可能與VR1有多種亞型有關。

神經肽釋放

辣椒啟動VR1，鈣離通道開放，鈣離子內流，胞質中鈣離子濃度升高，引起神經元及其纖維釋放神經肽，如:P物質、神經激肽A、降鈣素基因相關肽、血管活性腸肽和興奮性氨基酸，如谷氨酸、天門冬氨酸。辣椒素引起神經細胞釋放P物質的具體機尚不完全清楚，Purkiss 等在離體培養大鼠背根神經節細胞的實驗中發現，辣椒素引起P物質釋放可能通過兩種機制：一種依賴於細胞外鈣離子和突觸體偶聯蛋白25Kpa(SNAP-25); 另一種，在無細胞外鈣離子的情況下，無需SNAP-25，辣椒素也能成功刺激神經節細胞釋P物質。