共濟失調毛細血管擴張症

共濟失調毛細血管擴張症Gatti等（1988）將AT的疾病基因定位於1lq22～q23，Savitsky等（1995）克隆了AT的疾病基因-ATM（ATMutant）。ATM基因全長150kb，編碼序列12kb，共有66個外顯子，外顯子長度243至634bp不等，內含子大小從100bp至1lkb不等。其中1a和1b為選擇性剪切位點，在不同的轉錄中起作用，第4外顯子為第一個編碼外顯子；該基因的5/和3/端各有1個非翻譯區（UTR），表現為強烈的可變性；該基因開放閱讀框（ORF）有9168個核苷酸，編碼一個有3056個氨基酸殘基，分子量350000的蛋白質。

共濟失調毛細血管擴張症突變分析研究證實ATM是AT的疾病基因，也說明AT為單基因遺傳病。ATM基因突變位點可見于整個ATM基因，無突變熱點。約有270餘種突變被發現，其中大多數突變是缺失突變或剪切突變（43%），其他還可見插入突變、框內缺失等。40%～50%的突變能產生剪切異常。某些錯義突變可見於T淋巴細胞白血病患者。ATM基因是發現的外顯子最多的人類基因之一，也是最重要的基因之一，它被視為看家基因。ATM基因編碼的蛋白產物類似磷脂醯肌醇-3-肌酶，含有蛋白激酶結構域(domain)。野生型ATM基因有下列功能：①與DNA損傷修復有關；②對細胞週期有調控作用；③可控制免疫細胞對抗原的反應；④可介導細胞對胰島素的反應；⑤可能與性成熟有關。

共濟失調毛細血管擴張症神經系統受累表現為小腦皮質萎縮，蒲肯野氏細胞、顆粒細胞和少量籃狀細胞變性脫失。電鏡下可見蒲肯野氏細胞內質網膜腔隙擴大，分解微粒，自噬空泡增多，電子密度增高。晚期出現黑質、下橄欖核、齒狀核和脊髓前角細胞變性脫失。脊髓小腦束、脊髓後索及周圍神經軸索變性，節段性脫髓鞘。淋巴系統受累表現為胸腺缺失或發育不良，缺乏Hassall小體，皮髓質分界不清，淋巴細胞數量減少，上皮樣細胞增多。在脾臟和淋巴結，淋巴濾泡缺乏，漿細胞和淋巴細胞減少，網狀內皮細胞增多。

共濟失調毛細血管擴張症神經系統症狀AT的首發症狀為小腦性共濟失調，嬰兒期即出現，之後進行性加重。開始時主要影響軀幹，走路時步態搖晃特別明顯、步基很寬，繼而上肢出現意向性震顫。小腦性構音障礙出現早而重，肌張力低下，閉目難立征陽性，指鼻不准，快複輪替試驗笨拙。其他神經系統症狀還包括：頭的擺①錐體外系受損亦很明顯。多數患兒較早出現舞蹈樣動作、手足徐動、肌張力障礙、面具臉，但常被突出的小腦症狀所掩蓋。隨著年齡的增長，錐體外系症狀變得越來越明顯；②特徵性眼球運動障礙，即眼球主動向兩側同向運動，常伴有仰頭、眨眼和動、轉頸等代償動作；

共濟失調毛細血管擴張症共濟失調毛細血管擴張症為一種特殊類型的原發性免疫缺陷病，是一獨立疾病。失調毛細血管擴張症（ataxiatelangiectasia，AT）是一種較少見的常染色體隱性遺傳病，發病率為0.5～1.0/10萬人口。它是累及神經、血管、皮膚、單核巨噬細胞系統、內分泌的原發性免疫缺陷病。Louis-Bar（1941）首先描述了該病，Boder和Sedgwick（1977）綜述分析了該病例，命名為AT，又稱Louis-Bar綜合征。AT是一種常染色體隱性遺傳病（AR）（OMIM：208900）。父母一般不發病，同輩發病且男女受累的機會相等。大多數患者的父母為非近親婚配，但亦有少數近親婚配者。AT是一種染色體不穩定綜合征，具有自發性染色體斷裂和重排的特徵，常見有t（14q+；14q-），即同源14號染色體易位，也有14號染色體與7、8號或X染色體易位的現象。染色體斷裂點多見於14q11～q12、7p13～p15和7q32～q35。