賀普丁拉米夫定片

主要功效拉米夫定片適用於伴有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高和病毒活動複製的、肝功能代償的成年慢性乙型肝炎病人的治療。折疊編輯本段用法用量賀普丁拉米夫定片本品應在對慢性乙型肝炎治療有經驗的醫生指導下使用，推薦劑量為每次0.1g（一片），每日一次，飯前或飯後服用均可。療程對於HBeAg陽性的病人，根據已有的研究資料，建議應用本品治療至少1年，且在治療後發生HBeAg血清轉換（即HBeAg轉陰、HBeAb陽性），HBVDNA轉陰，ALT正常，經過連續2次，至少間隔3個月檢測確認療效鞏固，可考慮終止治療。對於HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發生HBsAg血清轉換或治療無效(HBVDNA水準或ALT水準仍持續升高)者，可以考慮終止治療。對於考慮

賀普丁拉米夫定片折疊藥物相互作用由於本品的藥物代謝和血漿蛋白結合率低，並主要以藥物原型經腎臟清除，故與其它藥物代謝物之間的潛在相互作用的發生率很低。拉米夫定主要是以活性有機陽離子的形式清除，在與具有相同排泄機制的藥物同時使用時，特別是當該藥物主要清除途徑是通過有機陽離子轉運系統的主動腎臟分泌時（如甲氧苄啶），應考慮其相互作用，其他以這種機制清除的部分藥物（如雷尼替丁、西咪替丁），經研究表明與拉米夫定無相互作用。主要以活性有機陰離子形式或經腎小球濾過排出的藥物與拉米夫定不發生具有顯著臨床意義的相互作用。拉米夫定與甲氧苄啶(160mg)/磺胺甲噁唑(800mg)同時服用後，可使拉米夫定的暴露量增加40%，但拉米夫定並不影響甲氧苄啶/磺胺甲噁唑藥代動力學特性，所以除非患者有腎功能損傷，否則無需調整拉米夫定的用藥劑量。當拉米夫定與齊多夫定同時服用時，可觀察到齊多夫定的Cmax有適度的增加，約28%，但系統生物利用度（藥時曲線下面積AUC）無顯著變化，齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動力學特性（參見【藥代動力學】）。同時使用拉米夫定與α-干擾素，二者之間無藥代動力學的相互作用；臨床上來觀察到拉米夫定與常用的免癌抑制劑（如，環孢素A）之間明顯的不良相互作用。但尚來對此進行正式的研究。同時使用拉米夫定和紮西他濱(zalcitabine)時，拉米夫定可能抑制後者在細胞內的磷酸化。因此建議，不要同時使用這兩種藥。

賀普丁拉米夫定片折疊藥理作用拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內磷酸化，成為拉米夫定蘭磷酸鹽（L-TP)，並以環腺昔磷酸形式通過乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17-19小時。拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現出對乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型（小鴨和黑猩猩）在停止本品治療後的4和14天內分別出現乙型肝炎病毒的血清DNA水準回升。長期使用拉米夫定，可導致HBV對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應區YMDD序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的複製能力低於野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對拉米夫定的體外敏感性下降有關。

賀普丁拉米夫定片不良反應在【警告】和【注意事項】中也描述了在使用拉米夫定時報告的多種嚴重不良事件（乳酸性酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝臟腫大，乙型肝炎的治療後加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應減弱相關的病毒變異的出現）。在慢性乙型肝炎病人中進行的臨床研究顯示，多數患者對拉米夫定有良好的耐受性。多數不良事件的發生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似，詳見下表。最常見的不良事件為不適和乏力、呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、噁心、嘔吐和腹瀉。在成人中進行的3項安慰劑對照臨床試驗治療期間出現的部分不良事件（發生率≥5%）研究（1-

注意事項1、應提醒病人注意：拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙肝治療經驗的專科醫生指導下用藥，不能自行停藥，並需在治療中進行定期監測。至少應每3個月測一次ALT水準，每6個月測一次HBVDNA和HBeAg。2、HBsAg陽性但ALT水準正常的病人：即使HBeAg和/或HBVDNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應定期隨訪觀察，根據病情變化而再考慮。3、耐藥相關性HBV變異株的出現：在對照性臨床試驗中，初始下降到檢測限下之後的HBVDNA，在拉米夫定存在下又再次出現的患者中檢測到了YMDD突變型HBV，這些變異株與體外試驗中對拉米夫定的敏感性下降有關。在52周時具有YMDD變異HBV的拉米夫定治療患者與沒有YMDD變異跡象的拉米夫定治療患者相比，所表現出的治療應答下降，包括較低的HBeAg血清轉化率和HBeAg消失率（不超過安慰劑給藥組）、較高的陽性HBVDNA的再出現率，以及較高的ALT升高率。在對照試驗中，當患者出現YMDD變異時，他們的HBVDNA和ALT將比自身先前的治療時水準升高。已有報告在某些具有YMDD變異的患者，包括來自肝臟移植患者和來自其它臨床試驗的患者中，出現乙型肝炎惡化情況，包括死亡。在臨床實踐中，如果懷疑出現病毒變異株，則在拉米夫定治療期間監測ALT和HBVDNA水準將有助於進行治療決策。4、研究人群的限制：尚未在失代償性肝病或器官移植患者、小於2歲的兒科患者、乙肝病毒和丙肝病毒、丁型肝炎或HIV雙重感染者、或者其他未包含進入主要的III期臨床對照性研究的患者中確立拉米夫定的安全性和有效性。沒有妊娠婦女和對母嬰垂直傳播影響的相關資料，所以應使用適當的嬰兒免疫以避免新生兒感染乙肝病毒。5、治療期間對患者的評價：治療期間應由有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生對患者進行定期監測。尚未確立使用拉米夫定治療1年以上的安全性和療效。治療期間，例如持久性ALT重新升高、HBVDNA水準在初期下降到檢測限以下之後又隨時間而上升、肝病的臨床徵象或症狀惡化和/或肝壞死性炎症觀察結果惡化等此類事件合併出現時，可看作治療應答消失的潛在反映。在確定是否繼續本品進行治療時，應考慮此類觀察結果。最佳治療期、治療過程中出現持久的HBeAg血清轉化，以及治療應答與遠期結果如肝細胞性癌症或失代償性肝硬化之間的關係尚不明確。