人白介素10

白介素10是一種多細胞源、多功能的細胞因數 ，調節細胞的生長與分化，參與炎性反應和免疫反應，是目前公認的炎症與免疫抑制因數。在腫瘤、感染、器官移植、造血系統及心血管系統中發揮重要作用 ，與血液、消化、尤其是心血管系統疾病密切相關。在1989年，Mosmannand及他們的同事描述了一種新的免疫介質，由Th2細胞克隆分泌，能夠抑制Th1細胞克隆IL-2和IFNr的合成。早期被命名為細胞因數合成抑制因數(CSIF)，這種因數後來被命名為IL-10，在這被發現的21年期間，很多研究深入剖析了這個細胞因數的生物學特性。

人白介素10基因和蛋白人類IL-10基因位於1號染色體上，包括總共5.1kb的序列包含5個外顯子，IL-10基因的啟動子中有很多的SNP位點，一些證據表明這些基因多態性在體外會影響IL-10的表達，IL-10基因由178個氨基酸組成蛋白質，分泌時會被切去18個氨基酸的信號肽，人類和鼠類的IL-10約有75%的氨基酸序列是一致的，Wlodawer和Walter小組用X射線解決了IL-10的晶體結構，有趣的是IL-10的結構與IFNr的結構類似，人IL-10是一個35kD的二聚體由兩個單體通過非共價鍵形式結合，二聚體有兩個V型的結構域，每個結構域包含六個螺旋結構，其中A-D屬於一個單體，另外兩個(E0和F0)屬於另外一個單體。在單體內有兩個二硫鍵(分別是C30-C126和C80-C132)來維持因數結構和生物學活性。除了各種不同的哺乳動物IL-10相關分子外，還有四種病毒IL-10類似物，由EB病毒，馬皰疹病毒2型，口瘡病毒和巨細胞病毒產生，除了CMV病毒的IL-10，其它病毒與細胞分泌的的IL-10氨基酸序列結構相似，比如，EB病毒的IL-10氨基酸序列與人IL-10序列有83%相同，除了一些微小的變異外主要的不一致集中在N末端，因此導致兩者結構非常類似。病毒IL-10的表達似乎是在病毒感染的細胞裂解期，病毒因數似乎也通過相同的IL-10受體來作用，和人類IL-10相比，多數病毒IL-10的作用只有其效力的1/1000，但不幸的是，多數的抗人IL-10抗體和ELISA試劑不能區別兩者，最近，認識到新的一些類似於IL-10人分子結構，這些細胞因數被統稱為IL-10家族，包括IL-10,IL-19,IL-20,IL-22,IL-24,和IL-26。

人白介素10細胞來源目前已知並非只有特定的T細胞亞群才能合成IL-10，幾乎所有淋巴細胞均能合成IL-10。體內最重要的來源主要是單核巨噬細胞和T輔助細胞，此外，樹突狀細胞，B細胞，細胞毒性T細胞，γδT細胞，NK細胞，肥大細胞以及中性粒細胞和嗜酸性細胞也能合成IL-10，這些細胞分泌IL-10主要決定於特定的刺激，受損組織類型和某種免疫反應時間點。單核巨噬細胞在各種內源性和外源性介質的作用下啟動後分泌IL-10，如LPS(通過啟動TLR4,TRAF3,NF-κBp65/p50,和ERK激酶)、兒茶酚胺(通過啟動蛋白激酶A和CREB-1/ATF-1)引起IL-10基因轉錄。單核巨噬細胞在清除凋亡細胞過程中也會分泌IL-10，這一過程依賴於CD36和p38絲裂原啟動蛋白(MAP)激酶，除了轉錄水準，等最近認為IL-10也被microRNA在轉錄後期所調節。

人白介素10生物學作用IL-10生物學作用驚人的具有多面性並在最近幾年被深入的研究，不同細胞族的作用均得到闡明，包括胸腺細胞，T細胞，B細胞，NK細胞，單核細胞，巨噬細胞，肥大細胞，中性粒和嗜酸性細胞。根據最新的知識，看起來幾乎所有單核巨噬細胞都是IL-10抑制性作用的靶細胞，有趣的是，單核細胞的IL-10R信號導致數百個基因轉錄活性改變:在我們最近的基因晶片分析中，我們發現有約1600個基因表達上調而同時約1300個基因表達下調。IL-10影響單核巨噬細胞主要功能:釋放免疫介質，抗原呈遞。簡單來說，它抑制單核巨噬細胞促進天然和特異性免疫的功能，同時增強這些細胞抑制，免疫耐受誘導和清道夫功能。事實上，IL-10抑制單核巨噬細胞釋放炎症介質，因此抑制LPS和IFN-γ導致的TNF-α,IL-1β,IL-6,IL-8,G-CSF和GM-CSF分泌。此外，它增強抗炎性因數釋放，如IL-1受體拮抗劑和溶解性TNF-α受體。因此，IL-10急劇減少大多數天然免疫中重要細胞因數的作用，此外，IL-10抑制單核巨噬細胞的抗原遞呈作用。它能減少IL-IFN-γ誘發的MHCII分子和共刺激分子(e.g.CD86)、粘附分子(e.g.CD54)的表達。此外，IL-10抑制IL-12的合成，因此，阻礙Th1免疫反應。對APC直接抑制影響會被CD4+T抑制而加強。比如，IL-10引起APC合成IL-12抑制，導致產IFN-γ的T細胞數量減少，此外，IL-10本身抑制Th1細胞的IFN-γ產生，IFN-γ缺乏就會增強APC的失活，IL-10也減少巨噬細胞分泌IL-23，這種細胞因數對於Th17細胞免疫是必須的。上文提到，IL-10增強單核巨噬細胞的吞噬作用，它能增加各種受體表達，這些受體能夠與調理素或非調理素結合的病原微生物相結合並攝取入胞，IL-10刺激的單核細胞還能夠增強IgG-Fc受體表達(CD64,CD32,CD16)，CD14樣的分子表達也會增加，這些分子在細胞攝取非調理素結合物質中有重要的作用。有趣的是，IL-10同時還會抑制殺傷被攝取的微生物。這種增加吞噬病原的情況理論上會增加細胞被補體攻擊的可能，然而看起來IL-10減少這種危險:它會保護人單核巨噬細胞免受補體裂解作用。IL-10能夠抑制單核細胞化學趨化作用，儘管這種作用比較弱。它也能明顯影響單核細胞進一步分化，因為它增強這些細胞最終分化為巨噬細胞的可能，也能使細胞分化為抑制性APC，同時抑制髓系樹突狀細胞分化。IL-10對漿系樹突狀細胞功能影響很小，比如，它只輕度抑制這些細胞I型干擾素的產生。

免疫抑制作用儘管經過長時間此領域的研究，IL-10對於APC(抑制細胞因數產生和抗原遞呈)和T細胞(抑制細胞因數產生和增殖)的精確地免疫抑制分子機制仍然有爭議。然而一般公認在髓系來源細胞IL-10受體啟動的STAT3是IL-10抗炎作用所必須的步驟，這被STAT3缺乏小鼠模型和幾個體外實驗所證明。最有趣的是，還有來自于高IgE綜合征患者的證據，這些患者包含一個主要的STAT3突變，因此表現為IL-10抑制LPS誘發的TNF-α釋放功能喪失。是否STAT3啟動也是直接抑制T細胞的原因還有待證明，尤其是因為Th17炎症因數產生，如IL-6和IL-23，也是通過STAT3啟動來完成的。STAT啟動引起的新蛋白合成似乎是IL-10對於單核巨噬細胞抗炎症作用所必須的，儘管抗炎症作用在中性粒細胞中可以依賴也可以不依賴新蛋白的合成，這些促使一些研究來鑒別IL-10引起那些基因的表達。然而，這些研究中沒有單個明確指標可以代表IL-10抗炎症作用的重要介質，似乎一些IL-10引起的基因表達引起作用特異的抑制效應.折疊編輯本段介導疾病作用有很多觀察描述了IL-10在各種疾病的發病機理有很重要的作用。並分為兩個亞型:、IL-10表達過多疾病，IL-10表達絕對或相對減少引起疾病，在IL-10表達過多的疾病，可以看到IL-10引起的免疫抑制作用和一些腫瘤生長，紅斑狼瘡，EBV相關淋巴瘤，皮膚惡性腫瘤如黑色素瘤屬於這類疾病，此外，升高的IL-10在感染患者會導致疾病基站，比如，一種基因依賴IL–10增加會導致皮膚利什曼的活動性病變。IL–10在以下情況中有決定性作用，免疫麻痹形成，創傷後臨時免疫缺陷的發生，重大手術，燒傷，休克，以及高風險能夠致命的細菌/真菌感染。巨噬細胞來源的IL-10也與年齡相關的免疫缺陷有一定關係。在IL-10相對或絕對缺乏的疾病，會存在持續的免疫啟動。這會導致慢性炎性腸病(如克羅恩病)，銀屑病，類風濕關節炎，器官移植後疾病。