甲醯四氫葉酸鈣注意事項

適用于工業及大量製備四氫葉酸,後處理方便等.發現在室溫,鹼性條件下,Na2S2O4還原能力較弱,在反應8～10h後仍有較多原料存在,而提高溫度到45～55°C時反應進行的很快,只用約1h,葉酸完全轉化成四氫葉酸,TLC檢測,未發現有喋呤,PABAG及其它的雜質點出現.因此用Na2S2O4還原葉酸比用NaBH4及Pt2O-H2方法成本低,操作容易,後處理方便,產率高.影響5-甲醯四氫葉酸鈣收率及純度的另一個主要原因是四氫葉酸(2)對光及空氣敏感

病情分析：你好，甲醯四氫葉酸鈣是用來補充葉酸的，治療巨幼紅細胞性貧血。指導意見：這個醫院或者藥店裡應該都會有賣的，但是一定在一生的囑託下使用。祝你身體健康。病情分析：5-甲醯四氫葉酸鈣(L(±)5-CHO-THF.Ca)作為甲氨喋呤(MTX)的解救藥以及與5-氟尿嘧啶合用廣泛用於腫瘤臨床化療.近年來該藥也用於巨核紅細胞性貧血,牛皮癬和風濕性關節炎的治療[1].由於5-甲醯四氫葉酸鈣廣泛用於臨床,所以科學工作者一直在尋找適合於工業及大量製備和純化的方法,但是到目前為止仍使用傳統的製備方法,也就是用硼氫化鈉或催化氫化將葉酸(1)還原為四氫葉酸(2),然後用DMSO和新製備的甲乙酐甲醯化或無水甲酸,甲酸乙酯-DMSO-吡啶,直接醯化等方法[2].這些方法對原料葉酸的純度要求較高,工業上一般是將藥用規格的葉酸轉化成鎂鹽,再精製,純化率較低,損失較大,產品收率也不穩定,以葉酸計算一般在16%以下.反應中所用的其它試劑有的要即時製備,有的要無水,反應條件較苛刻.因此研究合成及純化5-甲醯基四氫葉酸鈣的方法具有重要的應用價值.指導意見：製備5-甲醯四氫葉酸鈣的關鍵步驟是將葉酸還原成四氫葉酸(2)以及阻止四氫葉酸的氧化.而用NaBH4或催化氫化還原法除了還原劑昂貴和操作不便外,最大的不足是在條件緩和下,還原反應不完全,產生大量二氫葉酸,當條件較劇烈時,分子發生斷裂產生蝶呤和對氨基苯甲醯基谷氨酸(PABGA),使產率降低,分離純化困難.筆者在參考文獻的基礎上研究改進了合成及純化方法,以藥用規格的葉酸為原料(不純化),用易得的Na2S2O4做還原劑在鹼性條件下還原葉酸為四氫葉酸,以惰性氣體和加入抗氧化劑來保護產生的四氫葉酸,用98%甲酸和2%三氟乙酸直接N5甲醯化,再與CaCl2作用得5-甲醯四氫葉酸鈣(5)

控制5-甲醯四氫葉酸鈣(5)的產率及純度的關鍵步驟之一是如何將葉酸用合適的還原劑還原成四氫葉酸而不產生分子內斷裂及二氫葉酸.筆者試用Na2S2O4作為還原劑是因為它易得,便宜,適用于工業及大量製備四氫葉酸,後處理方便等.發現在室溫,鹼性條件下,Na2S2O4還原能力較弱,在反應8～10h後仍有較多原料存在,而提高溫度到45～55°C時反應進行的很快,只用約1h,葉酸完全轉化成四氫葉酸,TLC檢測,未發現有喋呤,PABAG及其它的雜質點出現.因此用Na2S2O4還原葉酸比用NaBH4及Pt2O-H2方法成本低,操作容易,後處理方便,產率高.影響5-甲醯四氫葉酸鈣收率及純度的另一個主要原因是四氫葉酸(2)對光及空氣敏感,極易氧化.為了保證四氫葉酸在生成後不易被氧化,採用通惰性氣體及加入抗氧劑維生素C並快速進行後處理,防止了四氫葉酸在處理過程中被氧化.四氫葉酸分子中最易發生氧化的部位是N5[3],而當N5上接有拉電子取代基時,穩定性大大提高.因此在得到四氫葉酸濕品後立即與98%甲酸和2%三氟乙酸反應.反應結束後盡可能將HCOOH和CF3COOH除盡,再加入0.5mol/L HCl室溫攪拌過夜使中間產物全部轉化成(3).若在較高溫度下攪拌反應可縮短反應時間,但是溶液變黑,後處理困難.將(3)轉化成(4)時關鍵是溶液pH值,在pH5.5～11.6範圍內,轉化反應都可進行,發現在微酸性時轉化反應所需的時間短,產率高./為3.61-3.94[3].進一步純化也可用柱層析方法,經過兩次層析分離,5-甲醯基四氫葉酸的紫外吸收比值/可提高到4.35[3].化合物(4)在pH 7.3時加入CaCl2可直接轉成鈣鹽,分次向鈣鹽溶液中加入無水乙醇可析出較大顆粒沉澱,總產率在40%～42%.1H NMR在8.90和8.22的單峰為典型的甲醯基質子兩種異構形式[4].其餘吸收峰與結構相符合.