地中海貧血常見突變對基因表達的影響

本病是由於珠蛋白基因的缺失或點突變所致組成珠蛋白的肽鏈有4種即αβγδ鏈分別由其相應的基因編碼這些基因的缺失或點突變可造成各種肽鏈的合成障礙,致使血紅蛋白的組分改變通常將地中海貧血分為αβδβ和δ等4種類型其中以β和α地中海貧血較為常見 1.β地中海貧血 人類β珠蛋白基因簇位於11p15.5β地中海貧血(簡稱β地貧)的發生主要是由於基因的點突變少數為基因缺失基因缺失和有些點突變可致β鏈的生成完全受抑制稱為β0地貧;有些點突變使β鏈的生成部分受抑制則稱為β+地貧 β地貧基因突變較多迄今已發現的突變點達100多種國內已發現28種其中常見的突變有6種：① β41-42(-TCTT )約占45%;② IVS-Ⅱ654 ( C → T )約占24%;③β17 ( A → T );約占14%;④TATA盒- 28 ( A →T )約占9%;⑤ β71-72(+A ), 約占2%;⑥ β26( G → A )即HbE26約占2% 重型β地貧是β0或β+地貧的純合子或β0與β+地貧雙重雜合子因β鏈生成完全或幾乎完全受到抑制以致含有β鏈的HbA 合成減少或消失而多餘的α鏈則與γ鏈結合而成為HbF( a2 γ2)使HbF明顯增加由於HbF的氧親合力高致患者組織缺氧過剩的a鏈沉積於幼紅細胞和紅細胞中形成a鏈包涵體附著於紅細胞膜上而使其變僵硬在骨髓內大多被破壞而導致“無效造血”部分含有包涵體的紅細胞雖能成熟並被釋放至外周血但當它們通過微循環時就容易被破壞;這種包涵體還影響紅細胞膜的通透性從而導致紅細胞的壽命縮短由於以上原因患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血貧血和缺氧刺激紅細胞生成素的分泌量增加促使骨髓增加造血因而引起骨骼的改變貧血使腸道對鐵的吸收增加加上在治療過程中的反復輸血使鐵在組織中大量貯存導致含鐵血黃素沉著症 輕型地貧是β0或β+地貧的雜合子狀態β鏈的合成僅輕度減少故其病理生理改變極輕微中間型β地貧是一些β+地貧的雙重雜合子和某些地貧的變異型的純合子或兩種不同變異型珠蛋白生成障礙性貧血的雙重雜合子狀態其病理生理改變介於重型和輕型之間 2.α地中海貧血 人類a 珠蛋白基因簇位於16Pter -p13.3每條染色體各有2個a珠蛋基因一對染色體共有4個a珠蛋白基因大多數a地中海貧血(簡稱a地貧)是由於a珠蛋白基因的缺失所致少數由基因點突變造成若僅是一條染色體上的一個a基因缺失或缺陷則α鏈的合成部分受抑制稱為a+地貧;若每一條染色體上的2個a基因均缺失或缺陷稱為a0地貧 重型α地貧 是a0地貧的純合子狀態其4個a珠蛋白基因均缺失或缺陷以致完全無a鏈生成因而含有a鏈的HhAHbA2和HbF的合成均減少患者在胎兒期即發生大量γ鏈合成γ4(Hb Bart's)Hb Bart's對氧的親合力極高造成組織缺氧而引起胎兒水腫綜合征中間型和α地貧是α0和 a +地貧的雜合子狀態是由3個a珠蛋白基因缺失或缺陷所造成患者僅能合成少量α鏈其多餘的β鏈即合成HbH(β4)HbH 對氧親合力較高又是一種不穩定血紅蛋白容易在紅細胞內變性沉澱而形成包涵體造成紅細胞膜僵硬而使紅細胞壽命縮短 輕型α地貧 是a+地貧純合子或a0地貧雜合子狀態它僅有2個a珠蛋白基因缺失或缺陷故有相當數量的a鏈合成病理生理改變輕微靜止型a地貧是a+地貧雜合子狀態它僅有一個α基因缺失或缺陷a鏈的合成略為減少病理生理改變非常輕微