真性紅細胞增多症

真性紅細胞增多症 【概述】 真性紅細胞增多症(polycythemiavela,PV)是一種以紅細胞、粒細胞和巨核細胞不受控制的增殖為特徵的造血幹細胞疾病.其臨床特徵是紅細胞增多、中性粒細胞增多、血小板增多和脾腫大,至病程晚期常發展為進行性骨髓纖維化、貧血和不斷進展的脾腫大等與特發性骨髓纖維化相似的綜合征. 【病因病機】 1．PV是一種多能幹細胞疾病根據幹細胞增殖分化理論,幹細胞的異常可直接導致各系造血細胞的異常.由於PV在外周血表現為全血細胞增多,在骨髓組織學上表現為3系細胞增生,故在50年代人們就推測PV為幹細胞疾患.1976年,Adamson等對兩名PV的婦女進行了葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)同功酶分析,結果發現其皮膚成纖維細胞、淋巴細胞含有兩型G-6-PD同功酶(GdA/GdB),而外周紅細胞、粒細胞、血小板均只含相同的A型G-6-PD(GdA).這表明它們來源於A型同功酶的幹細胞,從而證實了PV是幹細胞疾患的推斷.應用Southem雜交和PCR等分子生物學技術,採用X連鎖基因多態性和滅活式樣分析,進一步肯定了上述結論,發現約80％女性PV患者其外周血中性粒細胞為單克隆性,而T淋巴細胞為多克隆. 2．PV的細胞和分子水準缺陷在半固體培養基中,PV患者骨髓細胞培養能形成自發性的CFU-E和BFU-E集落,而正常人和繼發性細胞增多症患者均無或很少有自發性集落形成.且與繼發性紅細胞增多症不同,PV患者血漿及尿中的促紅細胞生長素(EPO)水準不增高,因此人們推測可能與EPO)信號傳導途征異常,也許是EPO受體(EPO-R)本身異常有關,但對PV患者EPOY)-R結構的研究表明PV患者並無EPO-R基因結構異常.最近研究發現PV系祖細胞對EPO)、胰島素樣生長因數1(1GF-1)高度敏感,從而導致了紅系細胞的不可控制的產生.PV患者隨著病程進展,骨髓中纖維母細胞不斷增多是對巨核細胞釋放的血小板衍生生長因數(PDGF)反應性增殖的結果,Pv本身並不累及纖維母細胞. 大系列的PV細胞遺傳學研究表明約40％的患者有染色體核型異常,初診時常見異常有del(20)(q11)、+8和+9,這些異常可見於PV病程的始終,對臨床表現和病程影響很少,可能與疾病本身有關.目前認為與PV可能相關的染色體異常還有del(1)(p11)、del(3)(P11；p14)、t(1；6)(q11；p21)和t(1；9)(q19；q14).由於del(20)(q11)是PV最為常見的染色體異常,人們正在就此著手尋找PV的發病靶基因,現已確定一個共同缺失片段並已構建跨越此片段的人工酵母染色體,此工作正在進一步研究之中. 在歐洲血統猶太人中發現的家族性PV,表明PV可能存在有遺傳易感因素.此外有人認為PV是受Friend病毒變種“紅細胞增生性病毒”感染所致,將含有這種病毒的小鼠脾濾過液注射入正常的小白鼠體內,可引起紅細胞容量增多和脾腫大,但在人類還未得到充分證實.

【常規治療】 PV常常維持在多血症期達數年之久,此後進入“耗竭”期. 1、多血症期 多血症期哈的治療目的是通過減少血細胞以改善症狀,降低栓塞和出血併發症.有些患者通過週期性靜脈放血而使紅細胞計數和紅細胞壓積得到控制,而血小板和白細胞數需通過給予骨髓抑制性藥物方可得到控制,大部分患者需同時進行上述兩種治療.PV常用治療手段的優缺點見下表: PV不同治療方法的優、缺點 治療方法優點缺點 靜脈放血操作簡單；風險低不能控制血小板增多和白細胞增多 羥基脲可控制白細胞增多和血小板增多,導致白血病發生風險率低需維持治療 馬利蘭給藥簡單；緩解期長 超量可致長期骨髓抑制；有致白血病發生的可能；有肺和皮膚遠期毒性 32P可使血小板增多和白細胞增多獲長期控制 昂貴,給藥相對來說不方便；中度致白血病發生風險 瘤可寧服用方便；可使血小板增多和白細胞增多獲得很好的控制高風險致白血病發生 (1)靜脈放血一般來說,間隔2~4天靜脈放血450~500ml,可使紅細胞壓積(HCT)降致正常或接近正常值,HCT大於64％的患者放血間隔期應更短,體重低於50kg的患者每次放血量應減少,對於有心血管疾患的患者放血應採用少量多次的原則.靜脈放血可使諸如頭痛等症狀得到改善,但不能降低血小板和白細胞數,對皮膚瘙癢和痛風等症；狀亦無效.對於年齡小於50歲且無栓塞病史患者可採用該方法. (2)骨髓抑制藥物治療PV採用骨髓抑制藥物治療的適應證有:①血小板計數高於800X109-1000X109/L；②有栓塞和出血併發症；③靜脈放血治療需求每月超過一次；④嚴重皮膚瘙癢. 常用藥物有: ①羥基脲:需維持給藥,聯合靜脈放血治療可降低栓塞併發症. ②馬利蘭:每天給予2~4mg,幾周後常可使白細胞計數下降至正常,停藥後血細胞計數維持正常幾個月至幾年不等,在一大系列研究中示馬利蘭治療患者中佗首次緩解期為4年.由於超量給藥可致嚴重骨髓抑制,因此,每天用量不宜超過4mg. ③32P:靜脈給予32P2~4mCi後常可使疾病得到很好的控制,間隔6~8周後可依首劑療效再次給予.32P治療最大的副作用是高風險發生治療相關性白細胞/骨髓增生異常綜合征及腫瘤,32P治療患者10年時白血病/骨髓增生異常綜合征風險率為10％,腫瘤發生風險率為15％,20午時白血病/MDs發生風險率可增高至30％. ④干擾素:最近研究表明IFN是治療PV的有效藥物.用藥6~12個月後,70％患者的紅細胞容積可獲控制,約20％的患者獲部分緩解,10％無效.用藥量為9×106~25×106U/周,分3次皮下注射,此外,尚可使血小板計數、皮膚瘙癢和脾腫大得到顯著改善. ⑤雙溴丙呱素:主要用於合併有血栓和出血的持續血小板增多的PV患者,有效率約為70％,起始劑量為0.5~lmg,PO,4次/天,維持量為2.5mg/d,起效時間為17~25天.由於本藥可以通過胎盤,因此孕婦禁用,該藥對控制紅細胞增多和PV相關的全身症狀無效. ⑥其他:高3尖杉酯堿、甲異靛、活血化瘀中藥等對部分患者亦有效. (3)對症處理皮膚瘙癢採用靜脈放血/骨髓抑制藥物常無效,由於洗澡可使之加重,因此,可告誡患者減少洗澡次數,採用補骨脂素和紫外線照射可使皮膚瘙癢得到緩解,阿司匹林和塞庚定亦有效,但抗組胺藥物無效.由於栓塞是PV患者死亡的主要原因,因此,可給予阿司匹林和潘生丁口服預防. (4)治療方案的選擇由於馬利蘭、32P治療有致白血病高風險,因此應首先選用靜脈放血+小劑量阿司匹林(40mg/d),但有出血病史或血小板顯著增高(≥1000X109/L)及獲得性VWD者禁用,維持HCT低於45％；如果患者出現栓塞或出血、全身症狀、難治性嚴重皮膚瘙癢、疼痛性脾腫大,則改用rh-IFN-a,300萬U,每週3次；當患者HCT控制不理想或不能耐受干擾素,開始用羥基脲治療,30mg/kg,口服,1周後改為5~20nw/kg,如果HCT仍大於47％,則輔助以靜脈放血,如果HCT仍控制不理想,則改用馬利蘭,4~6mg/d,連用4~8周,待血小板低於300x109/L幾或血細胞計數正常後停藥,而病人復發後可再次重複該方案；用馬利蘭治療的患者如出現持續性血小板增高並反復出現血栓,脾區疼痛,則可改用32P,最後選擇脾切除+持續系統給藥治療. 2、終末期 此期患者可出現貧血,顯著骨髓纖維化和顯著的脾腫大,血小板計數可增高、正常或減少,白細胞計數可顯著增高伴外周血中出現幼稚粒細胞.由於脾照射無效,採用馬利蘭、羥基尿化療可使血小板計數顯著減少,因此週期性輸血治療就成了唯一的治療方法.