中華醫學會糖尿病學分會中華醫學會內分泌學分會:關於文迪雅心臟安全性的聯合共識

羅格列酮的心血管安全性 葛蘭素史克公司首席醫學官 Ronald L Krall-------------------------------------------------------------------------------- 為回應Lancet有關《新英格蘭醫學雜誌》上發表的Steve Nissen和Kathy Wolski 2研究的評論1(5月23日線上發表),我想發表進一步的看法。據Nissen和Wolski估計,服用羅格列酮後,心肌梗死風險增加43%。在另一篇相關的評論中,Bruce Psaty和Curt Furberg 3稱,如果這一估計確有實據,那麼,對羅格列酮的使用和批准就是一種失敗。 葛蘭素史克公司在2005年和2006年4也進行過類似的薈萃分析,所發現的藥物風險與Nissen和Wolski的研究結果相近。然而,由於所報告的事件數量很小,因此這些結果在很大程度上取決於所採用的方法和入選的研究。舉例而言,Nissen和Wolski的薈萃分析中,心肌梗死的實際發生數非常低(0.6%),而羅格列酮與對照組心肌梗死的絕對差異更是不到0.1%。 這些觀察資料都支援Nissen和Wolski他們自己所提出的觀點:“薈萃分析在可信性方面總是不及為評估某一終點而專門設計的大規模前瞻性試驗”。這種可信的試驗現在就有3項,其中2項已經完成,另一項雖然還在進行中,但已經完成了大量的中期分析。 第一項試驗是ADOPT研究5(糖尿病轉歸進展試驗),是一項為期4~6年的血糖控制試驗。 受試者為4360例新近診斷為2型糖尿病的患者。患者被隨機分為羅格列酮、二甲雙胍或格列本脲單藥治療組,中位療程為4.0年。主要研究報告發表後,葛蘭素史克公司進一步分析了ADOPT的資料,對所有主要心血管不良事件進行了核查(表1)。我們的分析在校正了用藥暴露情況後,發現該人群中主要心血管不良事件實屬罕見,而且在各種治療中是相當的。羅格列酮與其他兩種常用的口服降糖病藥——二甲雙胍和格列本脲比較,風險比從0.58~1.52不等,95%可信區間一致。 DREAM試驗6(雷米普利與羅格列酮治療減少糖尿病發病的評估)的資料也得到了相似的心血管事件結果。 簡言之,DREAM試驗在5269例糖耐量減退或空腹血糖受損的患者中,對羅格列酮(或雷米普利)長期治療能否降低2型糖尿病的風險進行了評估。該試驗採用隨機、雙盲、2×2析因分析設計,患者被隨機分為羅格列酮組或安慰劑組以及雷米普利或安慰劑組。在最初的報告中,DREAM研究的科研人員未發現羅格列酮組(羅格列酮加安慰劑、羅格列酮加雷米普利組)與安慰劑組(雷米普利加安慰劑、安慰劑加安慰劑組)在心血管事件次要複合終點(心肌梗死、卒中、心血管死亡、確診的心衰、新發心絞痛和血管再通術)方面有顯著差異。葛蘭素史克公司對DREAM封存資料庫進行的意向治療分析顯示,羅格列酮組、雷米普利組和安慰劑組出現心血管事件的患者例數相近(表2)。目前,該研究中羅格列酮加雷米普利組事件數增加的原因尚未得到解釋。 最有力的證據來自RECORD試驗7(評估羅格列酮對糖尿病心臟轉歸和血糖調節的影響)。 這是一項為期6年的開放的心血管轉歸試驗(前瞻性地界定心血管終點),始於2000年,納入4458例患者。最近,RECORD試驗的獨立安全監測委員會對已揭盲的心血管終點的中期分析報告進行了評審,確認該試驗應該繼續進行(報告在撰寫中)。 其他有關心血管轉歸的各項試驗,例如包含2368例患者的2型糖尿病搭橋血管成形再通研究(BARI 2D)8,包含10251例患者的ACCORD研究(控制糖尿病心血管風險行動),都將進一步揭示羅格列酮的心血管安全性。這些研究的安全性監測委員會同樣已確認,這些研究必須繼續進行。 最後,ADOPT、DREAM、RECORD以及其他心血管結局試驗的觀察結果,也可以從2型糖尿病患者的常規治療中得到確認。 2006年,葛蘭素史克公司進行了一項平衡佇列觀察研究,物件為某一醫療管理資料庫中2000-2004年間開始口服降糖藥治療的33363例患者。該研究通過心血管事件複合終點(因心肌梗死、冠狀動脈再通術或兩者兼備而住院)的評估,比較羅格列酮、二甲雙胍或磺脲類藥物單藥、兩藥聯合,以及與胰島素合用後的差異。該心血管複合終點,羅格列酮組為1.75次/100患者-年,非羅格列酮治療組為1.76次/100患者-年(風險比=0.93, 95% CI=0.80~1.10)。 我們相信,上述研究提供了羅格列酮心血管安全性的清晰證據,而各種薈萃分析對心血管發病率的估計值迄今為止是不夠有力的。藥物使用和批准體制運轉正常。我們應當維持現狀,而正在進行中的多項試驗將提供確鑿的答案。 (從珊 譯自the Lancet 5月30日線上) 參考文獻 1.The Lancet. Rosiglitazone: seeking a balanced perspective. Lancet 2007; published online May 23. DOI:10.1016/S0140-6736(07)60787-9. 2. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; published online May 21. DOI:10.1056/NEJMoa072761. 3. Psaty BM, Furberg CD. Rosiglitazone and cardiovascular risk. N Engl J Med 2007; published online May 21. DOI:10.1056/NEJMe078099. 4. GlaxoSmithKline. Clinical trials register: rosiglitazone studies. Study _disibledevent=1310) 任何心血管事件 33(2.5%) 33(2.5%) 24(1.8%) 45(3.4%) 心肌梗死、卒中、 14(1.1%) 15(1.1%) 9(0.7%) 18(1.4%) 心血管死亡 心肌梗死 6(0.5%) 5(0.4%) 3(0.2%) 11(0.8%) 心血管死亡 5(0.4%) 5(0.4%) 5(0.4%) 7(0.5%)