美國：長壽藥或成真 實驗小鼠壽限延長12%

一系列研究已經表明， 利用藥物， 干擾人體內一種沿承十億年的古老機制， 完全有可能延長人類的最大受限， 阻止眾多老年病的發生。

1964年11月的一個清晨， 加拿大皇家海軍艦隊從哈利法克斯出發， 前往復活島， 開始為期4個月的航海探險。 復活島是太平洋上的一個火山島， 在智利以西2200英里， 以神秘的巨人頭雕像聞名於世。 這次探險的領隊是加拿大麥吉爾大學的斯坦利·斯科利納， 一位滿懷雄心的科學家， 和他一起出行的還有其他38位科學家。 他們計畫在這個偏遠的海島上修建一座機場， 研究這裡與現代社會隔絕的土著居民和動植物。

斯科利納一行人受到當地居民的熱情歡迎， 探險結束後， 他們帶回了數百種動植物標本， 以及當地所有949位居民的血液和唾液標本。 但實際上， 最大的收穫來自一支試管中的土壤樣本， 其中含有一種細菌， 它產生的防禦性化學物質能神奇地延長多個物種的壽命。

這種化學物質被命名為雷帕黴素， 多個實驗室的研究均顯示， 較之對照組， 該藥物確實延長了實驗小鼠的最大壽限， 而不是平均壽限——如果資料顯示， 某種藥物延長了動物的平均壽命， 就說它可以抗衰老是不可靠的， 因為使用抗生素或其他藥物， 可通過減少過早死亡來延長平均壽命， 但在抗衰老上並沒有多大作用。

相反， 最大壽限增加才是延緩衰老的標誌。 除了雷帕黴素， 還沒有任何藥物能真正有效地延長哺乳動物的最大壽限——在老年醫學領域， 研究人員對這方面的突破早已望穿秋水。 因此， 對於研究衰老， 以及正想方設法對付衰老相關疾病的科學家來說， 雷帕黴素在小鼠實驗中的成功無疑意味著一個巨大轉機。 一直以來， 老年醫學家都很想找到一種簡單措施來延緩衰老， 這不僅是為了延長壽命， 還因為減慢衰老速度， 就能延遲從白內障到癌症的各種老年疾病的發病時間。

多年來， 老年醫學家就像在坐過山車， 開發抗衰老藥物的希望忽而高漲， 忽而渺茫。 隨著科學家發現了可以延長哺乳動物最大壽限的基因突變， 對於限制能量攝入為何能延長多種動物的壽命有了新的認識，

抗衰老藥物的開發似乎就是坦途一條。 但進展遠沒有期望的那樣順利， 科學家還沒有研發出任何能延長哺乳動物最大壽限的藥物。 雖然在動物實驗中， 限制能量攝入不僅可以延長小鼠壽命， 還能延遲癌症、神經退行性疾病、糖尿病及其他老年相關疾病的發生， 但對大多數人來說， 通過嚴格的節食來延緩衰老並不可行。

2006年， 一項小鼠研究發現， 紅酒中的一種重要成分白藜蘆醇能抵消高脂飲食引起的壽命縮短， 這種效果在一定程度上類似能量限制。 這似乎是一項突破， 可惜隨後證實， 這種作用於去乙醯化酶sirtuins的物質還是不能延長正常飲食小鼠的最大壽限。

然而， 到了2009年年中， 失望的陰影一掃而空：由美國國家老年研究所資助的三個實驗室聯合報導稱， 在三個平行實驗中， 雷帕黴素可使小鼠的最大壽限延長12%。 而且， 研究人員驚奇地發現， 一些年老病殘的小鼠用藥後， 平均存活期竟也延長了三分之一， 而科學家本來以為， 這部分小鼠可能對藥物不起反應。

雷帕黴素突破了哺乳動物的壽命界限， 這使科學家注意到一個大概已經存在了10億年的生理機制：該機制似乎可以調控小鼠和其他哺乳動物的衰老過程——這個“其他”， 可能也包括人類。 這一機制的核心要素是TOR蛋白以及編碼該蛋白的基因。 TOR蛋白是當今老年醫學和藥學的重點關注對象， 因為越來越多的動物及臨床實驗表明，

抑制哺乳動物細胞中的TOR蛋白的活性， 能降低多數老年相關疾病的發病風險， 比如癌症、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌退行性病變、Ⅱ型糖尿病、骨質疏鬆、黃斑變性等。 也就是說， 只要找到一種藥物， 能安全有效地抑制mTOR蛋白的活性， 那麼它就能延緩人類的衰老進程， 就像雷帕黴素在小鼠中的作用一樣， 這在預防醫學上有著極其重大的意義。

在此之前， 科學家也曾對作用于其他分子的藥物寄予過厚望， 特別是sirtuins， 那麼mTOR蛋白與這些分子有什麼不同？由於作用於mTOR蛋白的藥物能有效延長哺乳動物的最大壽限， 這不僅證實了， mTOR蛋白在哺乳動物的衰老過程中起著關鍵作用， 更重要的是， 這還說明科學家減緩衰老進程的夢想，

與成功已經前所未有的接近。 “在今天乃至今後10年， TOR蛋白可能都是科學家最大的希望所在， ”美國傑克遜實驗室的老年醫學專家、雷帕黴素小鼠實驗的研究者之一凱文·福勒基說。

從土壤開始

當年， 斯科利納探險回來後， 就把土壤樣本移交給了美國惠氏藥廠的實驗室， TOR的發現之旅也由此開始。 只不過， 最初的研究並不是針對TOR蛋白在衰老過程中的作用， 而是為了開發抗生素——從上世紀40年代起， 製藥廠商的研究人員一直在土壤中分離細菌， 尋找抗生素。 因此， 當惠氏藥廠的研究人員拿到斯科利納的土壤樣本後， 也開始從中篩選可分泌抗生素的微生物。

1972年， 他們篩選出一種可以抑制真菌的物質， 由於復活島在當地也叫“雷帕島”， 因此將這種物質命名為“雷帕黴素”。惠氏藥廠起初希望，用雷帕黴素來治療酵母菌感染。但是，研究人員在細胞培養實驗中，以及針對動物免疫系統所做的研究發現，雷帕黴素會阻止免疫細胞增殖，從而抑制器官移植後的免疫排斥反應。1999年，美國食品及藥品管理局批准雷帕黴素作為免疫抑制劑用於腎移植。而且在上世紀80年代，研究人員還發現，雷帕黴素可以抑制腫瘤生長，因此自2007年起，它的兩種衍生物——輝瑞公司的坦羅莫司和諾華公司的依維莫司，經批准用於治療多種癌症。

發現了雷帕黴素對酵母和人類細胞的增殖都有抑制作用之後，生物學家非常興奮，因為這一現象暗示，雖然從進化上看，酵母和人類之間有十億年的差距，但這兩個物種肯定存在某種相同的生長調控基因——這類基因非常“保守”，經過如此長時間的進化都未發生改變。1991年，瑞士巴塞爾大學的邁克爾·N·霍爾和同事在酵母實驗中，通過觀察雷帕黴素的抑制作用，終於找到了兩個這種古老的生長調控基因，分別命名為TOR1和TOR2。三年後，美國哈佛大學的斯圖爾特·史克伯和懷特黑德生物醫學研究所的大衛·薩巴蒂尼又分別在哺乳動物中找到了TOR基因。現已知道，包括蠕蟲、昆蟲、植物在內的眾多物種也有調控細胞生長的TOR基因。

20世紀90年代，科學家對TOR基因在細胞和整個動物機體中的作用有了更多的瞭解——其中有很多作用都被證實與衰老有關。值得一提的是，他們發現，TOR基因編碼的一種酶會在細胞質中與其他幾種蛋白質結合，形成名為TORC1的蛋白複合物，調控細胞中多種與生長相關的生理活動，而雷帕黴素主要作用目標正是TORC1。還有一種複合物叫做TORC2，但現在對其瞭解較少。

科學家進一步研究證實，TOR基因能感知營養的變化情況：當食物充足時，TOR基因活性增高，促使細胞產生更多的蛋白質，並開始分裂；當食物缺乏時，TOR基因的活性降低，蛋白合成減少，細胞分裂受限，以保存能量。同時，細胞啟動自噬作用，降解折疊錯誤的蛋白質和功能異常的線粒體，產生可以再利用的原材料和能量，合成生命的必需成分。新生小鼠在獲得乳汁前就是通過自噬作用獲得能量和營養。重獲食物後，TOR基因活性增高，自我吞噬作用減弱。TOR基因與自噬作用就像蹺蹺板的兩端，隨機體的營養變化而此起彼伏。

研究人員還發現，由TOR蛋白和胰島素領銜的信號通路是交織在一起的。信號通路是指，一系列分子通過有序的相互作用來傳遞信號，進而調控細胞活動。胰島素是在動物進食後由胰腺分泌的，作用於肌肉等組織，促使細胞從血液中吸收葡萄糖轉化成能量；同時，它作為細胞因數，可在相關蛋白的協助下啟動TOR信號通路，誘導細胞利用營養物質生長和增殖。TOR與胰島素通路形成了一個負反饋迴圈：TOR蛋白被啟動後，會降低細胞對胰島素的敏感性，而長期過度進食將過度活化TOR蛋白，導致細胞對胰島素刺激無反應，形成胰島素耐受，進一步發展為高血糖甚至糖尿病，還會誘發心臟病等其他老年相關疾病。

除了營養缺乏，TOR蛋白還會對氧氣不足、DNA損傷等細胞受到的多種壓力作出反應。通常，當細胞感知到危險，可能危及生存時，TOR蛋白的活性就會下降，減緩細胞內蛋白質的合成，阻止細胞增殖，減少資源佔用，將更多營養和能量用於DNA修復和應對環境壓力。對果蠅的研究表明，一旦細胞生存受到嚴重威脅，就會改變合成蛋白質的策略，只會選擇性地合成線粒體的關鍵元件，説明細胞改善能量系統。毫無疑問，這種分為多個層次的應激機制不僅有助於細胞應對惡劣環境，還可能順帶抵禦時間流逝引起的衰老問題。

控制衰老

TOR蛋白可以影響衰老進程的看法，形成於20世紀90年代中期的一系列發現：饑餓狀態下，細胞會降低TOR蛋白的活性，抑制自身生長。其實在此之前，老年學家就已經觀察到類似的現象：1935年，美國康奈爾大學的營養學家克裡夫·麥凱伊發現，減少幼鼠的食物供應，可使它們生長發育變慢，壽命延長。從那以後，還有很多研究都證實，限制能量攝入，可以延長從酵母、蜘蛛到狗的多個物種的最大受限，而且初步研究還表明，在猴子中也有類似的效應。如果從幼年起，恒河猴就減少三分之一的能量攝入，可使壽命延長30%～40%，機體老化得到明顯遏制，使老年恒河猴看上去年輕而健康。

儘管這種做法並非總是有效，比如有些實驗小鼠的壽命反而會縮短，但大量證據表明，限制能量攝入確實可以讓老年人更健康，就像那些恒河猴一樣。因此，對於研究機體老化的科學家來說，找到一種藥物，在不用限制人們飲食的情況下，就可以起到改善老年健康的作用，這絕對是大功一件。

因此將這種物質命名為“雷帕黴素”。惠氏藥廠起初希望，用雷帕黴素來治療酵母菌感染。但是，研究人員在細胞培養實驗中，以及針對動物免疫系統所做的研究發現，雷帕黴素會阻止免疫細胞增殖，從而抑制器官移植後的免疫排斥反應。1999年，美國食品及藥品管理局批准雷帕黴素作為免疫抑制劑用於腎移植。而且在上世紀80年代，研究人員還發現，雷帕黴素可以抑制腫瘤生長，因此自2007年起，它的兩種衍生物——輝瑞公司的坦羅莫司和諾華公司的依維莫司，經批准用於治療多種癌症。

發現了雷帕黴素對酵母和人類細胞的增殖都有抑制作用之後，生物學家非常興奮，因為這一現象暗示，雖然從進化上看，酵母和人類之間有十億年的差距，但這兩個物種肯定存在某種相同的生長調控基因——這類基因非常“保守”，經過如此長時間的進化都未發生改變。1991年，瑞士巴塞爾大學的邁克爾·N·霍爾和同事在酵母實驗中，通過觀察雷帕黴素的抑制作用，終於找到了兩個這種古老的生長調控基因，分別命名為TOR1和TOR2。三年後，美國哈佛大學的斯圖爾特·史克伯和懷特黑德生物醫學研究所的大衛·薩巴蒂尼又分別在哺乳動物中找到了TOR基因。現已知道，包括蠕蟲、昆蟲、植物在內的眾多物種也有調控細胞生長的TOR基因。

20世紀90年代，科學家對TOR基因在細胞和整個動物機體中的作用有了更多的瞭解——其中有很多作用都被證實與衰老有關。值得一提的是，他們發現，TOR基因編碼的一種酶會在細胞質中與其他幾種蛋白質結合，形成名為TORC1的蛋白複合物，調控細胞中多種與生長相關的生理活動，而雷帕黴素主要作用目標正是TORC1。還有一種複合物叫做TORC2，但現在對其瞭解較少。

科學家進一步研究證實，TOR基因能感知營養的變化情況：當食物充足時，TOR基因活性增高，促使細胞產生更多的蛋白質，並開始分裂；當食物缺乏時，TOR基因的活性降低，蛋白合成減少，細胞分裂受限，以保存能量。同時，細胞啟動自噬作用，降解折疊錯誤的蛋白質和功能異常的線粒體，產生可以再利用的原材料和能量，合成生命的必需成分。新生小鼠在獲得乳汁前就是通過自噬作用獲得能量和營養。重獲食物後，TOR基因活性增高，自我吞噬作用減弱。TOR基因與自噬作用就像蹺蹺板的兩端，隨機體的營養變化而此起彼伏。

研究人員還發現，由TOR蛋白和胰島素領銜的信號通路是交織在一起的。信號通路是指，一系列分子通過有序的相互作用來傳遞信號，進而調控細胞活動。胰島素是在動物進食後由胰腺分泌的，作用於肌肉等組織，促使細胞從血液中吸收葡萄糖轉化成能量；同時，它作為細胞因數，可在相關蛋白的協助下啟動TOR信號通路，誘導細胞利用營養物質生長和增殖。TOR與胰島素通路形成了一個負反饋迴圈：TOR蛋白被啟動後，會降低細胞對胰島素的敏感性，而長期過度進食將過度活化TOR蛋白，導致細胞對胰島素刺激無反應，形成胰島素耐受，進一步發展為高血糖甚至糖尿病，還會誘發心臟病等其他老年相關疾病。

除了營養缺乏，TOR蛋白還會對氧氣不足、DNA損傷等細胞受到的多種壓力作出反應。通常，當細胞感知到危險，可能危及生存時，TOR蛋白的活性就會下降，減緩細胞內蛋白質的合成，阻止細胞增殖，減少資源佔用，將更多營養和能量用於DNA修復和應對環境壓力。對果蠅的研究表明，一旦細胞生存受到嚴重威脅，就會改變合成蛋白質的策略，只會選擇性地合成線粒體的關鍵元件，説明細胞改善能量系統。毫無疑問，這種分為多個層次的應激機制不僅有助於細胞應對惡劣環境，還可能順帶抵禦時間流逝引起的衰老問題。

控制衰老

TOR蛋白可以影響衰老進程的看法，形成於20世紀90年代中期的一系列發現：饑餓狀態下，細胞會降低TOR蛋白的活性，抑制自身生長。其實在此之前，老年學家就已經觀察到類似的現象：1935年，美國康奈爾大學的營養學家克裡夫·麥凱伊發現，減少幼鼠的食物供應，可使它們生長發育變慢，壽命延長。從那以後，還有很多研究都證實，限制能量攝入，可以延長從酵母、蜘蛛到狗的多個物種的最大受限，而且初步研究還表明，在猴子中也有類似的效應。如果從幼年起，恒河猴就減少三分之一的能量攝入，可使壽命延長30%～40%，機體老化得到明顯遏制，使老年恒河猴看上去年輕而健康。

儘管這種做法並非總是有效，比如有些實驗小鼠的壽命反而會縮短，但大量證據表明，限制能量攝入確實可以讓老年人更健康，就像那些恒河猴一樣。因此，對於研究機體老化的科學家來說，找到一種藥物，在不用限制人們飲食的情況下，就可以起到改善老年健康的作用，這絕對是大功一件。