“人造血”的想像與困惑 穿件“衣服”變成“萬能血”?
8月上旬， 湖南一產婦剖腹產時因“羊水栓塞”大出血而死亡。 據了解， 救助此類患者需大量輸血， 北京協和醫院曾成功救過一名患者， 共輸血一萬多毫升， 是人體血量的兩倍多， 相當于50多個獻血者所獻的全部血量。
事實上， 不論是在醫院的婦產科、外科， 還是在事故和戰場上， 遇到大出血的狀況均需輸血， 而在短時間內提供足量新鮮的血液， 并且血型相配， 一直是個難題。 浙江大學一研究組通過給血紅細胞穿“衣服”將其變成“萬能血”， 而英國科學家則通過干細胞培養“人造血”， 這些都為探索緩解用血難題提供了廣闊思路。
像沖咖啡一樣迅速“沖泡”出救命血
血液是生命之源。 省血液中心血液供應科主任趙鳳綿介紹， 健康的成年人， 全身血量約占體重的8%， 例如體重60公斤的人， 血量為4800毫升。
“當失血超過全身血容量的30%時， 人體的血液循環系統將受到極大影響， 需要及時擴容和輸注紅細胞， 如不及時輸血， 人的心腦器官會受到極大損害， 最終導致死亡。 ”趙鳳綿說。
血液是如此不可或缺， 但近年來， 全世界合格血液的需求缺口卻在增長。 據《中國輸血雜志》報道， 全球每年采集7500萬單位血液， 只能滿足40%的需求量， 血液庫存嚴重不足的事件屢有發生， 我國一些城市也曾出現“血荒”。 除此之外， 血液的保存也有嚴格要求。 趙鳳綿介紹， 受血液保養液等技術限制，
為了解決這些問題， “人造血”的研究勢在必行。
一種自然的思路是尋求能大量制造的血液替代物。 趙鳳綿表示， 理想的血液替代物應滿足以下條件：可運輸氧氣， 不必考慮血型是否吻合， 易制備， 有效期長， 無毒， 對人體的其他風險較小等。
事實上， 人類研究能輸氧的人造血液已有幾十年的歷史。
據了解， 第一代血液代替物主要是以氟碳化合物為基礎的紅細胞代用品， 能攜帶氧氣和二氧化碳， 屬于純化學合成的“化學血”。 日本曾研制出這種替代物， 但由于使用復雜、成功率低、副作用大等原因， 上世紀90年代就退出了市場。 針對“化學血”的研究截至目前還沒有進行生物學實驗，
與日本科學家的思路不同， 一些科學家把腦筋動到了血液保存上。 他們采取的辦法是將人類的血漿， 在實驗室里迅速凍結， 然后分離出冰晶， 余下的血液組分呈現干粉狀。 一旦需要輸血， 醫生就可以用無菌水與血液干粉混合， 像沖咖啡一樣迅速“沖泡”出救命血。 但這種速溶血液與新鮮血液在攜氧量方面還有明顯差異。
穿件“衣服”變成“萬能血”
今年6月， 浙江大學一研究組另辟蹊徑， 通過給人類的紅細胞穿上“外衣”變身“萬能血”， 有望率先解決輸血過程中的血型相配問題， 讓任何血型的人都可以互相輸血。
無論輸血受血， 都須血型匹配。 究其原因， 主要是血液的抗原性。
而浙江大學研究組在給紅細胞穿上“外衣”后， 紅細胞的表面抗原免于被“覺察”， 避免了“凝集”反應。
浙江大學醫學院附屬第二醫院、浙江大學轉化醫學研究院王本副教授告訴筆者， 給細胞穿“外衣”的方法， 被稱為細胞表面工程。 6年前， 課題組受“雞蛋殼保護雞蛋以延長保存時間”的啟發， 在國際上率先提出細胞表面工程的概念， 并成功應用在病毒疫苗的耐熱保存上。 科研人員給疫苗的衣殼上引入礦化基因， 礦化外殼令封閉的疫苗產生了很好的熱穩定性，
但是， 為紅細胞尋找合適的“布料”做“外衣”， 并不是件容易的事。
王本介紹， 此前有科學家曾選取“聚乙二醇分子”作為細胞“外衣”， 將聚乙二醇分子植入細胞表面， 來阻礙血紅細胞的識別作用。 但由于聚乙二醇是一種人工合成材料， 使用壽命有限， 而且在某些條件下也會被機體識別為“外來物種”， 所以依然會產生針對它的免疫反應。
課題組成員做了多次嘗試后偶然發現了合適的材料——多巴胺。 王本介紹， 他們在使用多巴胺處理不同血型的雞的血液時， 并沒有發現紅細胞“凝集”反應， 于是他們將這種材料應用在人的血紅細胞上。
“我們對人體紅細胞進行了體外實驗， 實驗證實， 在血型錯配的情況下，
這一研究的難度， 除了尋找材料外， 還需解決“量體裁衣”問題。 王本說：“要讓多巴胺和紅細胞的結合‘宛若天成’， ‘衣服’不能包裹得太嚴實， 這樣會影響細胞膜本身的流動性， 影響紅細胞的輸氧功能；也不能包裹得太松， 這樣紅細胞的抗原有可能會‘暴露’。 ”
通過控制反應條件， 比如溫度、溶液的濃度、PH值等， 課題組找到了多巴胺與人體紅細胞結合的最佳條件。 隨后課題組又進行了小鼠試驗， 改造后的紅細胞保持著原始紅細胞的行為特征， 擁有類似的生命周期，即便經過多次輸血，也未激起免疫反應。
浙江大學的發現為臨床輸血提供了令人興奮的應用前景，特別是對于緊急情況下稀有血型的施救意義非凡。“如果儲存大量‘萬能血’以備緊急情況快速輸血之需，或者用于應對稀有血型人群的血液儲備不足，對于醫療衛生工作都將是無價的資源。”王本表示。
用基因工程體外培養“人造血”
與浙江大學另辟蹊徑制造“萬能血”相比，英國愛丁堡大學的科學家遵循了制造血液替代物的傳統辦法。
王本介紹，愛丁堡大學的思路是從萬能O型血人群中提取皮膚細胞或血細胞，運用基因工程的手段，將這些細胞“返祖”變為“誘導多能干細胞”，然后經過1個月的體外培養來獲取“萬能血”，制成的“人造血液”將可適用于任何血型患者。這一過程采用成年人皮膚或者血細胞基因改良成干細胞，之后在模擬人體骨髓環境等條件下培育，最終過渡為成熟血紅細胞。
愛丁堡大學的這項研究總投資500萬英鎊，科學家在經過多年實驗后于今年4月成功培育出血紅細胞。下一步，他們將于2016年對臨床患者進行測試，三位地中海貧血癥患者最有可能首先測試，他們需要定期輸血。
王本表示，干細胞技術也具有一定的局限性，干細胞醫療有一個瓶頸——干細胞數量不足，而且雖然干細胞具有經培養不定期分化的能力，但并不是所有干細胞都能定向誘導成為血紅細胞。
目前愛丁堡大學的科學家通過改進技術，提高了干細胞轉化過程的有效性，使人造血液成功率達到五成。“但相比給細胞穿‘外衣’的技術，干細胞工程的成本非常昂貴。”王本說。
不論是浙江大學的細胞表面工程，還是英國的干細胞技術，由于一些尚無法解決的瓶頸，人類距離臨床應用人造血液還有很長的路要走。
王本告訴筆者，紅細胞變身“萬能血”仍是一項技術手段，目前的體外研究也只針對ABO血型系統做了測試，下一步非常有必要將該體系應用于RhD血型系統。“要真正運用到臨床，還需進一步的大動物模型試驗和臨床前試驗。如果每一步都進展順利，紅細胞‘穿外衣’技術應用到臨床最少也要5到10年。”
英國愛丁堡大學的研究人員也強調，“人造血液”代替捐獻血液成為一種主要輸血來源仍需至少20年才能實現，當前人們不應停止捐獻血液。 擁有類似的生命周期，即便經過多次輸血，也未激起免疫反應。
浙江大學的發現為臨床輸血提供了令人興奮的應用前景，特別是對于緊急情況下稀有血型的施救意義非凡。“如果儲存大量‘萬能血’以備緊急情況快速輸血之需，或者用于應對稀有血型人群的血液儲備不足，對于醫療衛生工作都將是無價的資源。”王本表示。
用基因工程體外培養“人造血”
與浙江大學另辟蹊徑制造“萬能血”相比，英國愛丁堡大學的科學家遵循了制造血液替代物的傳統辦法。
王本介紹，愛丁堡大學的思路是從萬能O型血人群中提取皮膚細胞或血細胞，運用基因工程的手段，將這些細胞“返祖”變為“誘導多能干細胞”，然后經過1個月的體外培養來獲取“萬能血”，制成的“人造血液”將可適用于任何血型患者。這一過程采用成年人皮膚或者血細胞基因改良成干細胞，之后在模擬人體骨髓環境等條件下培育，最終過渡為成熟血紅細胞。
愛丁堡大學的這項研究總投資500萬英鎊，科學家在經過多年實驗后于今年4月成功培育出血紅細胞。下一步，他們將于2016年對臨床患者進行測試，三位地中海貧血癥患者最有可能首先測試，他們需要定期輸血。
王本表示，干細胞技術也具有一定的局限性，干細胞醫療有一個瓶頸——干細胞數量不足，而且雖然干細胞具有經培養不定期分化的能力，但并不是所有干細胞都能定向誘導成為血紅細胞。
目前愛丁堡大學的科學家通過改進技術，提高了干細胞轉化過程的有效性，使人造血液成功率達到五成。“但相比給細胞穿‘外衣’的技術，干細胞工程的成本非常昂貴。”王本說。
不論是浙江大學的細胞表面工程，還是英國的干細胞技術，由于一些尚無法解決的瓶頸，人類距離臨床應用人造血液還有很長的路要走。
王本告訴筆者，紅細胞變身“萬能血”仍是一項技術手段，目前的體外研究也只針對ABO血型系統做了測試，下一步非常有必要將該體系應用于RhD血型系統。“要真正運用到臨床，還需進一步的大動物模型試驗和臨床前試驗。如果每一步都進展順利，紅細胞‘穿外衣’技術應用到臨床最少也要5到10年。”
英國愛丁堡大學的研究人員也強調，“人造血液”代替捐獻血液成為一種主要輸血來源仍需至少20年才能實現，當前人們不應停止捐獻血液。
