糖尿病治療新希望：從移植胰腺到再造新胰腺

出品：科普中國

製作：中國細胞生物學學會 王立銘

監製：中國科學院電腦網路資訊中心

好了讀者們，故事講到現在也就快到了要和大家說再見的時候。在過去的章節裡，我和大家一起，重走了一遍人們理解自身的身體、理解糖尿病、與糖尿病頑強戰鬥的歷史。希望看到這裡，讀者們對這種困擾人類三千年的疾病有了更豐富的理解，對糖尿病治療方法背後的科學探索有了更多的敬意。

但是我還要說的是，在這些成就之外，我們還不得不承認，糖尿病對於人類而言，仍是一種雖然可以有效控制、但是完全無法治癒的疾病。

班廷廣場上的希望火炬還在熊熊燃燒，提醒我們攻克疾病的使命任重道遠。

因此在故事的最後，我們不妨來看看科學家、醫生和藥物開發者們，還在做著什麼樣的努力。因為這些努力，也許會在不久的未來如旭日東昇，為糖尿病治療照亮新的地平線。

偷樑換柱：移植一個好胰腺

我們已經講了很多胰島素的傳奇故事。

到今天，胰島素仍然是一型糖尿病患者和一部分血糖控制效果不好的二型糖尿病患者的首選和救命良藥。

而胰島素注射治療的問題也是顯而易見的。在正常人體內，胰島素的合成和分泌受到血糖水準的調節，因此能夠及時和靈敏地隨血糖水準起伏，從而把血糖控制在合理範圍內。

雖然，胰島素藥物的化學結構和降血糖功能雖然和人體胰島素別無二致，但是直接通過注射器進入體內的胰島素卻無法感知和回應血糖水準的細微變化。

也正因為這個原因，胰島素注射是一項挺有“技術含量”的工作，患者需要相當小心地監測血糖變化，注意用餐的節奏和食物的構成，並相應地注射不同劑量和類型(長效、常規、短效等)的胰島素。如果稍有錯漏後果也許會相當嚴重。

因此一個顯而易見的更優選擇是，在一型糖尿病的患者體內偷樑換柱，更換一個功能完好的胰腺，讓身體器官自身去控制胰島素的水準，而不是注射器和針頭。

這樣的思路倒並非天方夜譚。

實際上早在1966年，醫生們就成功實施了第一例異體胰腺移植，將器官捐獻者的胰腺成功移植到一位28歲的女性體內。這位女性患有嚴重的糖尿病和併發症，但是在手術後僅僅數小時，她的血糖水準就出現了顯著地下降。

在此之後，醫生們也逐漸發展了活體胰腺移植的技術：將活體捐獻者的一部分胰腺移植到患者體內，這樣就可以擺脫對去世者器官捐獻的依賴。

在本世紀初，醫生們還更進一步地發明了胰島移植的技術，只需要將捐獻者的胰島細胞輸入胰腺，就可以部分地恢復胰島素分泌的功能，這樣的手術自然是比移植完整胰腺要簡單的多了。

進行中的胰腺移植

圖中顯示的是從屍體中取出，經過體外血管再造，將要被植入患者體內的完整胰腺。經過幾十年的技術發展，胰腺移植已經是非常成熟的手術操作了，每年有數以千計的患者接受胰腺移植(來自屍體捐獻者)或部分胰腺移植(來自活體捐獻者)。手術的預後情況也相當理想。唯一的重要問題是，接受胰腺移植的患者和所有器官移植患者一樣，需要終生服用免疫抑制藥物，從而大大增加了各種感染性疾病的發病概率。(圖片來自英文維琪百科)

這幾類胰腺“移植”的手術在過去的半個世紀已經成功地挽救了上萬名嚴重糖尿病病人的生命。

但是胰腺“移植”的努力最終會撞上一面叫做“異體排斥”的牆。

簡單來說，我們身體裡的免疫系統的主要功能就是區分“自己”和“異己”，隨後攻擊“異己”保護“自己”。因此移植到體內的(他人的)胰腺也好，胰島也好，馬上會被免疫系統盯上並攻擊，從而導致器官衰竭和死亡。

也因為這個原因，所有接受胰腺和胰島移植的病人都需要終身服用抑制免疫功能的藥物，而免疫功能遭到抑制會讓人暴露在難以計數的病原體的威脅之下。

從某種意義上，接受器官移植的患者必須生活在某種密閉的玻璃盒子裡，因為外面的世界對他們而言實在是太危險了。

另起爐灶：再造一個新胰腺

那有沒有可能不走器官移植的老路，乾脆另起爐灶，人工“製造”出一個胰腺呢？

聽起來很美，難度也是顯而易見的。

先不說全人工製造的器官了，這個目前為止還更多的是科幻作品的內容。比如人類製造的能部分替代肺功能的呼吸機、能部分實現血液透析功能的人工腎等等，目前的體積和構造都還沒有一點點“人類”的影子，更不要說放到體內治療疾病了。

一個容易點兒的思路可能是利用人體細胞重建人體器官，這個方案至少理論上可以借助大自然這個“搬運工”。

要知道，我們身體裡的所有器官，當然也包括胰腺在內，都是從一個名叫受精卵的細胞分裂而來的。因此從一個能夠分裂增殖的人體細胞(我們一般叫它“幹細胞”/stem cell)製造出一個功能完整的胰腺倒並非天方夜譚。

但是儘管如此，雖然如今在實驗室讓幹細胞分裂，產生更多的細胞並非難事，但是人類還沒有能力在實驗室裡製造哪怕是一塊有完整功能的有機組織。

這裡面的原因其實也不難理解：人體的組織有著精密的結構，並非一大堆細胞堆積在一起就能叫做胰腺，別忘了我們講過胰腺的構造，腺泡細胞和胰島細胞功能迥異，但是結構上包裹在一起，而胰島內具有多種細胞，包括分泌胰高血糖素的阿爾法細胞和分泌胰島素的貝塔細胞。

這樣複雜的構造是在十月懷胎的發育過程中緩慢形成的，要想在實驗室裡完整地模擬真是談何容易!

為了跨越這個從單個細胞到成形組織之間的天塹，至少可以有兩個不同方向的策略。

第一個辦法是，放棄幻想，不要奢望能製造出一個和天然胰腺從內到外都不差分毫的胰腺了。乾脆想辦法用人體細胞製造一個哪怕難看一點，但是足夠好用的人工胰腺就行。

人們在這方面其實倒是已經有一些技術的積累了。

比如說讀者們可能聽說過的人造耳朵的故事。科學家們可以用某種人工材料造出一個“支架”(可以是鈦合金，也可以是某種容易降解的人工材料)，之後將幹細胞“接種”上去，經過一段時間的悉心培育，細胞就能佈滿整個支架表面並形成耳朵模樣的結構了。

當然我們要知道，人造耳朵並不需要什麼複雜的結構和功能，它的發明很大程度上是為了美觀的需要，而人們製造胰腺卻是指望它能精准分泌胰島素的!

即便如此，在新的地平線上我們還是能看到一些曙光。比如說，美國一家名為Viacyte的公司開發了一種人工胰腺，至少能在某種程度上模擬出胰島素分泌的功能來。

這家公司的技術原理說來也簡單，他們利用人體的胚胎幹細胞在培養皿裡進行定點培養，讓這種細胞大量分裂並分化，之後將這些細胞裝在一個幾釐米長的小盒子裡植入皮下，這麼一個人工“胰腺”就完成了。

Viacyte公司的革命性產品Encaptra的工作原理

簡單來說，Encaptra就是製造一個容器，使得蛋白質和血糖小分子能夠通過，而細胞無法通過，並在裡面接種上能夠分泌胰島素的貝塔細胞。這個容器植入身體之後，貝塔細胞就可以監測身體的血糖變化，同時靈敏地調節胰島素分泌。與此同時，這個容器一方面能夠防止貝塔細胞流失，一方面阻止了人體免疫細胞的進入。目前，Encaptra正在接受臨床試驗。(圖片來自www.viacyte.com)

拜託，這麼個白色的小盒子哪裡像胰腺啊？

確實不像，而且實際上開發者們也沒有打算讓它“像”。他們唯一在乎的就是這種小裝置能否分泌胰島素。

實際上這種名為VC-01的技術帶來的震撼是顛覆性的。白色的小盒子裡裝載的細胞在在植入人體後，能夠在體內各種環境的刺激下最終成為貝塔細胞，從而能夠合成和分泌胰島素。

更重要的是，這個看起來普通的白色小盒子其實四面都是細密的濾網，具有很好的透過性，能讓類似於氧氣、血糖、蛋白質的分子進出盒子，因此盒子裡的細胞能像真正的貝塔細胞那樣密切監測血糖水準並調節胰島素分泌，而胰島素分子也可以順利地逃出盒子在身體各處發揮作用。

怎麼樣，聽起來不錯吧？

Viacyte公司的副總裁麥克·斯科特(Michael Scott)手持Encaptra的容器，名為PC-01。我們可以看到，PC-01體積很小，僅有幾釐米長。(圖片來自www.geneticsandsociety.org)

別急。肯定有讀者會發現裡面的問題：你剛剛講過“異體排斥”的問題，說“別人家”的器官會引發免疫反應甚至導致死亡。可是Viacyte這個白色小盒子裡裝的，應該也是別人家的細胞吧？是不是也會引起嚴重免疫反應呢？如果是這樣的話，這種技術好像也不高明嘛。

沒錯，確實是別人家的細胞。

Viacyte用到的胚胎幹細胞目前還只能從“別人家”來(除非患者出生的時候保留了臍帶血幹細胞，這樣的話也許可以用自己本人的細胞)。

但是這個不簡單的白色小盒子還有一個重要的功能，它四面濾網上的濾孔直徑很小，能夠允許幾納米大的蛋白質、血糖這樣的分子通過，但是不允許幾微米大的細胞通過。因此人體的免疫系統根本沒有機會進入盒子接觸到裡面“別人家”的細胞，因此也就成功的避免了免疫反應的發生。

怎麼樣，聽起來是不是確實很巧妙？

第二個辦法聽起來就更巧妙了。

既然異體移植導致的免疫反應總是一個需要面對和解決的問題，那乾脆看看能不能把身體裡的一部分多餘細胞變成胰腺貝塔細胞吧，這樣的細胞是如假包換的“自己的”細胞，絕對不需要擔心異體排斥的問題。

而這個辦法背後的挑戰也是巨大的。

要知道，人類身體中的各種功能細胞，從負責胰島素分泌的貝塔細胞、看見世界的視網膜細胞，到專門負責長髮飄飄的生髮細胞，雖然都是從一個受精卵分裂而來，攜帶著一模一樣的遺傳信息，但是不管從位置上還是從長相上都差異懸殊。而這種懸殊的差異背後是細胞內成千上萬蛋白質分子的差異化功能，也意味著在任意兩種細胞類型之間轉換是非常困難的。

不過隨著人們對細胞分化過程和幹細胞生物學的深入研究，在製造“自己家”胰腺的道路上也有了不少閃光的發現。咱們長話短說，就講在這個方向上做出了重要貢獻的一個人吧，道格拉斯·密爾頓(Douglas A Melton)。

道格拉斯·密爾頓，哈佛大學教授，美國科學院院士，兩個孩子的父親。他的兩個孩子年幼時都被發現患有一型糖尿病，而這徹底的改變了他的職業生涯：發育生物學家出身的他徹底轉向一型糖尿病研究。而這一點，也很有可能會在不久的將來改變整個世界對一型糖尿病的認識和相關的治療方法。(圖片來自www.bostonglobe.com)

密爾頓出生於1953年，早年專注於發育生物學研究。

而當他的一雙兒女被發現患有一型糖尿病後，他將全部精力投入到一型糖尿病、特別是如何製造貝塔細胞的研究中。2008年，他的實驗室發現只需要操縱三個基因的表達，就可以在小鼠體內將胰腺腺泡細胞轉化為胰島貝塔細胞，架起了一座連接功能迥異的兩個細胞類型之間的橋樑，也為治療一型糖尿病提供了全新的思路。

而在2014年，他的實驗室成功地將人體細胞“去分化”成為幹細胞，再將它們在體外定向分化成為貝塔細胞。這使得在體外大規模地製造貝塔細胞成為可能，又一次開創了一條通往再造新胰腺的道路。

密爾頓實驗室2014年的突破性進展

他們成功的將人體細胞在體外“去分化”至幹細胞狀態後，再定向分化為胰島貝塔細胞。這些人造的貝塔細胞在小鼠體內能夠形成類似胰島的結構(上圖綠色的細胞團簇)，回應血糖變化分泌胰島素，成功的治療了小鼠的糖尿病。從一定程度上，這等於是在動物體內製造了一個新胰腺。值得提出的是，密爾頓實驗室所用的“去分化”幹細胞又稱iPS細胞(induced pluripotency stem cell/人工誘導的多能幹細胞)，這項革命性的技術已經獲得了2012年諾貝爾獎。(圖片來自www.harvardmagzine.com)

尋根問底：找到糖尿病的終極原因

不管是移植一個好胰腺，還是製造一個新胰腺，都有希望成為糖尿病患者的重要治療方案。但是喜歡尋根問底的讀者，也許仍然會覺得不滿足。

“我們記得你講過，一型糖尿病是一種自身免疫疾病，是因為免疫系統殺死了自己的貝塔細胞導致的;二型糖尿病則是代謝疾病，是身體對胰島素失去回應導致的。可是怎麼感覺你講到的所有方法，不管是胰島素，還是利拉魯肽/阿格列汀這些促進胰島素分泌的藥物，還是移植製造胰腺，都像是治標不治本、頭痛醫頭腳痛醫腳的辦法？就沒有辦法真的讓免疫系統不再攻擊貝塔細胞麼？就沒有辦法讓機體恢復對胰島素的回應麼？"

不得不說，這都是人們孜孜以求，但卻始終沒有被完美解答的問題。

先說一型糖尿病吧。

的確，這是一種自身免疫系統功能失調導致的疾病。與之相對應的，人們也發現如果用藥物抑制患者的免疫系統，有時候確實能緩解糖尿病的症狀。因此在理論上，人們也許可以開發出一種特異性的抑制免疫功能的藥物，使其不要再攻擊貝塔細胞，但卻不會影響免疫系統的正常活動。

不過，身體的免疫系統的功能如何失調，又為何會專門挑貝塔細胞痛下殺手，關於這些問題，我們所知仍然甚少。對於大家刨根問底的詢問，我只能遺憾地說“不知道”。

更值得一說的是二型糖尿病。

我們已經知道，二型糖尿病的發病是因為機體(特別是肌肉和肝臟細胞)對胰島素失去回應導致的。

在疾病的開端，我們的身體會補償性地分泌更多的胰島素以實現準確的血糖調節;而在緩慢的發病過程中，胰島素難以越來越多地分泌，又或是胰島素回應度的持續下降，最終打破了這個平衡，糖尿病由此產生。

也正因為這個機理，市場上現有的二型糖尿病藥物大多是在促進胰島素分泌或增強胰島素敏感性兩點作文章。比如我們講過的二甲雙胍可以增加胰島素的敏感性，而另一類主流藥物磺脲類的主要作用是促進胰島素分泌，等等。

但是和一型糖尿病類似的是，我們的的確確，並不是完全瞭解為什麼二型糖尿病患者的身體失去了對胰島素的響應。

我們甚至也不知道，這些臨床上行之有效的藥物，究竟是怎樣改善症狀的。

正因為這許許多多個“不知道”，更有針對性的臨床治療和藥物研發，也許其實仍舊處在煉金術時代。

也許，我們仍然需要等待類似於山羊豆能毒死牲畜這樣的偶然提示，才找到得到更好的救命藥物。

或者，更有尊嚴地等待，其實是等待來自實驗室的科學發現，等待那些探索未知奧秘的科學家們。在過去的一百多年裡，胰腺的功能、胰島素的發現、蛋白質測序、重組DNA技術、蛋白質結構晶體學……正是這些看似和糖尿病完全無關的科學進步最終將糖尿病關在了籠中，從一種可怕的絕症變成可控的慢性疾病。

我們因此也有理由相信，這些努力最終能解答關於我們身體的層層追問，讓我們有可能用理性的光照亮黑暗中的病魔，並把它們趕出我們賴以棲身的家園。

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