專家解讀：糖尿病到底是哪裡壞了？

出品：科普中國

製作：中國細胞生物學學會 王立銘

監製：中國科學院電腦網路資訊中心

從上文中讀者們可以看到，胰島素這個蛋白質分子對於人體血糖的調節起到了至關重要的作用，而胰島素功能的失調(要麼是產生出現問題，要麼是感應出現問題)也和糖尿病的發生有著千絲萬縷的聯繫。

那麼表面上看起來，針對胰島素的失調進行臨床治療，應該就是治療糖尿病的不二法門了吧？

做個事後諸葛亮倒是不難。但事實上，從那位不知名的古埃及醫生首次記載糖尿病，到人類終於知曉胰島素的存在、並開始使用胰島素治療糖尿病，中間整整經歷了三千多年的漫長歲月。

人類認識自我、改善自我的道路，從來都走的這樣百轉千回。

糖尿病到底是哪裡生了病？這是一個沒那麼簡單的科學問題。

從上文中作者引述的古代文明時期的記錄中可以看到，糖尿病在古代醫生的筆下是一種當然的全身性和系統性疾病。口渴、多飲多尿、精神煩躁、疲憊無力、消瘦死亡……這些對症狀的描述即便是今天看起來也很難簡單的把這種疾病歸結到某一個特別的器官、特定的物質或者具體的成因上去。因此也難怪古代的醫生們往往會把這種疾病歸結為玄之又玄的某種形而上的解釋，如：神怪、氣血、陰陽五行不一而足。

就拿咱們中國的傳統醫學來說吧。成書於春秋戰國時期的經典醫書《素問》裡就討論過消渴症(也即糖尿病)的成因：“……必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故氣上溢，轉為消渴”。雖說我們的先人早在兩千年前已經正確意識到飲食結構(高脂高糖)對於糖尿病的誘發作用，但是說到病因的解釋，簡單一句虛無縹緲的“氣上溢”卻未免令人不知所云，而為什麼氣上溢就會導致糖尿病更是語焉不詳。差不多同年代的《靈樞》書中也討論了消渴症的所謂內因“五臟皆柔弱者，善病消癉”。然而我們也同樣不明白如何定義身體器官的“柔弱”，以及柔弱的五臟又是怎麼導致糖尿病的。

而即便是用現代科學的標準來審查，想要清清楚楚地回答糖尿病到底是身體哪裡出了問題導致的，其實也並不容易。

讀者們也許會問，這有什麼難的？找幾個糖尿病人來仔細做做檢查，或者對不幸去世的糖尿病人做做詳盡的屍體解剖，總能看出來哪裡出了問題吧？

這個聽起來簡單的技術性反問，其實倒無意間指出了現代科學研究的一個重要方法論：如何區分相關性(correlation)和因果關係(causality)。

就拿上面這個讀者的建議來說吧。假如我們真的按照他/她的建議去做了，動用了最先進的醫療設備，對活著的糖尿病人、以及去世的患者屍體進行了從裡到外的全面檢查，就會發現患者的不少器官都出了問題：患者的胰腺似乎有部分缺失、患者的脂肪組織極度萎縮、患者的眼球晶狀體充滿雲霧狀的沉積、患者的足部生了糜爛。那麼，我們是不是就能說，這些組織的病變是糖尿病的病因呢？

不能。我們可以很容易的設想，我們觀察到的這些現象，可能有些確實是糖尿病的“原因”，而有些甚至可能是糖尿病的“結果”。更有甚者，這裡面有些現象可能和糖尿病一點關係都沒有，僅僅是恰好和糖尿病同時出現而已。

就像在日常生活中如果我們看到一個人領了獎金之後呼朋引伴大吃一頓，結果餐桌上不小心丟了手機，回家以後又腹瀉不止。我們可以很容易的用日常經驗判斷，我們觀察到的這幾個事件中，腹瀉是大吃一頓的結果，而發獎金是大吃一頓的原因。至於腹瀉和丟手機兩者並沒有因果關係，僅僅是因為同是出門大吃一頓的後果而“恰巧”同時出現罷了。

相關性不等於因果性

在這個假想圖中，我們可以看到冰淇淋銷售量(藍色)與鯊魚攻擊人的數量(紅)隨月份變化的規律幾乎完全一致，高度相關。那麼我們能不能 說是冰淇淋銷售導致了鯊魚吃人，或者鯊魚吃人導致了冰淇淋銷售增加呢？顯然不能。事實上，兩者可能毫無因果關係。但，也存在一個可能性是，每當夏天到來氣溫上升，此時吃冰淇淋、以及下海游泳的人都會同步增加，而下海游泳的人多了鯊魚襲擊數量自然隨之上升。(圖片來自wwww.dreamstime.com)

然而具體到科學發現，或者疾病研究，我們就沒有那麼多“日常經驗”可以借鑒，想要準確無誤的在非常複雜的糖尿病病程中抽象出原因、結果、無關事件，難度還真的不是一般的大。說到底，我們即便是懷疑胰腺缺陷、脂肪萎縮、或者腳底糜爛是糖尿病的原因，我們也不能找一個健康的大活人當場開胸剖腹，人為的破壞掉他/她的胰腺、脂肪或者腳底板，來驗證我們的猜測吧？

現在讀者們應該可以理解了，僅僅是想要回答關於糖尿病的第一個問題：這種病到底是哪裡出了問題，都不是件簡單的事情!

關於糖尿病的第一線曙光，出現在1889年。當時，兩位德國斯特拉斯堡大學的科學家正在試圖研究動物消化系統的功能。位於胃和小腸之間的一個小小的器官吸引了他們的注意。

這個器官就是胰腺(pancreas)。這是個早在古希臘時期就被人們發現並命名的器官，儘管長久以來人們都不知道它到底是做什麼的。人體的胰腺細細長長的，僅有三四釐米長，看起來就是軟軟的一團血肉。斯特拉斯堡大學的約瑟夫·馮梅林(Joseph von Mering)和奧斯卡·閔科夫斯基(Oskar Minkowski)因而有了一個簡單的猜想：既然胰腺的位置恰好在兩個重要的消化器官(胃和小腸)之間，而且又有導管與小腸連通，那麼，胰腺大概就是為消化系統提供一些必要的液體、幫助消化食物的吧。

胰腺示意圖

可以看到，胰腺的位置緊貼在胃和小腸這兩個重要的消化器官之間，並依靠胰腺導管與小腸連通。因此也難怪馮梅林和閔科夫斯基的最初猜測是胰腺與消化功能相關。而事實上，胰腺確實有兩個完全相互獨立的功能：胰腺腺泡合成消化所需的消化酶，並通過胰腺導管進入小腸;而胰島合成胰島素與胰高血糖素，利用毛細血管直接進入循環系統。(圖片來自百度百科)

與古代神怪、氣血等這類讓人摸不著頭腦的概念不同，兩位科學家的猜測是很容易驗證的。他們隨後找來幾條狗，在它們身上開腸破肚動手術取出了胰腺。如果他們倆的猜測正確，那麼幾隻可憐的小狗醒來之後的胃口一定不會太好，因為它們少了一個重要的消化器官嘛。

曙光就是這樣意外降臨的。當小狗醒來並逐漸恢復之後，還沒等兩位科學家開始做實驗驗證它們的胃口和消化機能，他們的飼養員就匆匆忙忙跑來，告訴他們一個意料之外的不幸消息。幾隻小狗看起來出了點問題：本來訓練的好好的它們開始肆無忌憚的隨地撒尿，搞得狗舍裡臭氣熏天，她打掃都打掃不過來。更有甚者，當時正值盛夏，滿地的狗尿吸引來了成群結隊的蒼蠅怎麼趕都趕不走，嗡嗡嗡的弄得實驗室連個插足的地方都沒有。

“這狗一定是被你們動手術給搞壞了!”她憤憤不平的嚷著。

且慢，且慢……正要安撫飼養員大媽的閔科夫斯基突然頓住了。

讀者們，你們想到什麼了麼？你們是不是還記得，早在之前上千年，古印度的醫生們已經記載了糖尿病人的尿液能夠吸引螞蟻和蒼蠅，還帶著淡淡的甜味？

閔科夫斯基敏銳的抓住了兩者看似八竿子打不著的微弱聯繫。難道一個旨在研究消化功能的研究，竟然不經意間搞出了糖尿病這個大新聞？

奧斯卡·閔科夫斯基，俄國科學家，現代糖尿病研究的揭幕者

他和合作者馮梅林在1889年的偶然發現，建立了胰腺功能和糖尿病之間的因果關係，為最終純化胰島素提供了出發點。順便說一句，閔科夫斯基家族可謂是英才輩出，奧斯卡的弟弟赫爾曼.閔科夫斯基(Hermann Minkowski)是愛因斯坦的老師，他最重要的貢獻是在非歐幾何框架內提出了四維空間的概念(所謂閔科夫斯基時空)，為廣義相對論提供了數學基礎。奧斯卡的弟弟魯道夫·閔科夫斯基(Rudolph Minkowski)是著名天文學家，月球上的閔科夫斯基環形山是以他的名字命名的。(圖片來自英文維琪百科)

兩位科學家迅速調整了研究的方向。他們開始仔細關注起胰腺摘除手術和尿液含糖量的關係。在1889年底，他們聯名發表了一篇論文，第一次在現代科學意義上建立了胰腺和(狗的)糖尿病之間的關係。他們宣稱，摘除胰腺的小狗會很快開始出現糖尿病典型症狀(血糖升高、多尿和糖尿)直到數周後死去，症狀和病程都與人類糖尿病非常類似。根據這一現象，他們猜測，人體胰腺當中應該具備某種未知的、可以降低血糖水準的物質;而糖尿病的病因，就是這種物質的消失。

因此，在黑暗中掙扎了三千年後，因為一個偶然的機會，相關性一瞬間轉化為因果性，人類終於開始對這種絕症睜開了眼睛。科學發現的歷程，有時候真讓人驚歎造物的神奇，又讓人感慨餘生的有限。

向著胰島素進軍：科學家和大時代

從某種意義上說，馮梅林和閔科夫斯基的偶然發現，標誌著人類理解並征服糖尿病的真正開端。

胰腺摘除手術與糖尿病之間的聯繫是如此的簡單和清晰，受到鼓舞的科學家和醫生們開始迫不及待的追問：到底胰腺中的什麼物質能夠降低血糖？這種物質為什麼會被破壞？如果找到這種物質，是不是就可以治療糖尿病？

1901年，美國醫生尤金·奧培(Eugene Lindsay Opie)更是進一步説明大家縮小了目標的範圍。

他還在接受醫學訓練時就偶然發現，糖尿病患者的胰腺確實如馮梅林和閔科夫斯基預言的那樣出現了病變。但是，並非整個胰腺都出了問題。奧培發現，在糖尿病人體內，僅僅是胰腺中央部位的胰島—顯微鏡下看起來密集成團的小個頭細胞—出現了明顯的形態變化和萎縮。這一發現非常重要(參考上面的胰腺示意圖)：人們當時已經知道，胰腺除了控制血糖的功能之外，確實也存在如馮梅林和閔科夫斯基最初預測的那種幫助消化的功能，而這部分功能是由胰島之外的胰腺腺泡細胞實現的。因此，尤金·奧培關於胰島與糖尿病的發現，非常清晰的區劃開了胰腺的兩個截然不同的功能，讓科學家和醫生們從一開始就把目光聚焦到了正確的部位上去。於是甚至在科學家們真的得到這種神秘的血糖調節分子之前很久，心急的人們已經給它起好了名字：胰島素(insulin，也即從胰島中來的物質)!

顯微鏡下的胰腺切片

圖片中間淺色的圓形組織就是一個一個的胰島，專司血糖調節的功能。胰島周圍的深色組織就是胰腺腺泡細胞，專司消化酶的合成和分泌。(圖片來自www.vivo.colostate.edu)

接下來的事情聽起來就比較像廚房大廚做的事情了。

胰腺提取液本身是種渾濁不堪帶著異味和血絲的液體，但是現在我們已經知道裡面有種神秘物質能夠降低血糖。那就讓我們翻遍廚房收集所有能找到的豬牛羊的胰腺，把它們用刀切、用醋泡、用水洗、用酒浸，看看能不能把那種神秘物質胰島素給提純出來吧!

百年之後我們回顧科學技術史，仍然會覺得1900年代是如此的令人神往。

1901年，馬可尼的電報飛越大西洋，新舊大陸之間從此天塹變通途，地球村的預言開始從物理上實現。

同時在兩塊大陸上，富人們開始在鬧市裡嫺熟的操縱著他們的新玩具，一種名叫汽車的東西。而這種冒著黑煙滴滴作響的怪物將在之後的整整一百年中，成為地球工業文明的象徵。

巴黎和倫敦的沙龍裡，不管是闊太太還是專欄作家，都在津津樂道的討論著一種叫做“X射線”的古怪玩意兒，聽說這種看不見摸不著的東西能夠穿透人體，在膠片上留下全身骨骼的陰影。而這個古怪玩意兒將很快在實驗室裡和充滿殺戮的第一次世界大戰戰場上同時大放異彩。

在遠離喧囂的瑞士伯恩，專利局的同僚們早已習慣了那個似乎工作時總是心不在焉的想事情的年輕審查員，而他將在1905年用幾篇劃時代的論文，重建整個物理學大廈，改變人們習以為常的一整套世界觀。他的名字叫做阿爾伯特·愛因斯坦。

而可敬的生物學家們也在試圖跟上這歷史的節奏。20世紀的最初幾年裡，新舊大陸的科學家們展開了尋找這種神秘物質的競賽。

德國醫生喬治·佐勒尓(George Ludwig Zuelzer)把大量牛胰腺磨碎處理，去除不溶于水的沉澱之後，得到了一些非常粗糙的提取液。在1906年，他甚至冒險把這種來歷不明的液體注射給一位快要死去的糖尿病人，並且“似乎”看到了一點點阻止死亡的效果，然而隨著他的液體用完，病人很快死去，一直到最後佐勒尓也難以確認這些液體是不是真的有救命的奇效。而最接近成功的嘗試來自羅馬尼亞生物學家尼克拉·帕萊斯庫(Nicolae Constatin Paulescu)，1916年，他將自己製備的胰腺提取液注射給糖尿病狗，明白無誤的觀察到了血糖水準的下降。

差不多在同時代，新大陸的科學家們，比如芝加哥大學的斯科特(E. L. Scott)和洛克菲勒大學的克萊納(Israel Kleiner)，也都利用自製的胰腺粗提液，或多或少的觀察到了對血糖和糖尿病的控制作用。

當後人回顧這段科學史的時候，一個水到渠成的推想便是，再給這些人類的英雄人物們十年時間，哦不，可能五年也就足夠了，他們就能夠發現和提純胰島素，並利用這種蛋白質分子的神奇功效，治療時刻深受折磨的糖尿病人們。

可惜歷史容不得假設。

從佐勒尓到帕萊斯庫，從斯科特到克萊納，終日只知道埋頭探索的科學家，像一片不起眼的樹葉，被迅速捲入了大時代的洪流。他們的研究，他們的天才努力，就此戛然而止。

1914年7月28日，奧匈帝國因費迪南大公被刺事件向塞爾維亞宣戰，第一次世界大戰爆發。在這場被邱吉爾成為“騎士精神從此消失”的戰爭中，人類貪婪和殘忍的本性通過機槍、毒氣、坦克和被稱為絞肉機的大小戰役，被無比真實的暴露在陽光下。直到百年後的今天，仍在我們的頭頂若隱若現。

凡爾登絞肉機(1916.2-12)

第一次世界大戰中，由於機槍、火焰噴射器、和塹壕防禦戰術的應用，進攻和防禦方往往在一條戰線附近拋下大量屍體而寸土難進。這也造就了第一次世界大戰中多次慘絕人寰的“絞肉機”戰役。圖為在1916年的凡爾登戰役中，塹壕中的士兵用機槍阻擋進攻軍隊的靠近。(圖片來自鐵血網)

於是發現胰島素的時間被生生推遲了數年。幾年時間在人類歷史上只算得一刹那光陰，但卻不知道有多少糖尿病患者沒有等到最後的希望。而發現胰島素的榮光，也最終駕臨遠離戰火的新大陸。

直到1922年，加拿大醫生班廷宣佈他發現了胰島素。

敬請期待下文《糖尿病：過去、現在和未來(六)：小人物和大時代(下)》。講述一名不起眼的加拿大醫生班廷，自告奮勇地開始了向胰島素的進軍。

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