免疫療法治腫瘤靠譜嗎

本版製圖：張芳曼

說起免疫療法，一些人最先想到的就是去年的魏則西事件。這一事件一度讓免疫療法備受爭議，甚至被不少人貼上了“騙人”的標籤。那麼，免疫療法究竟是什麼？用它來治療腫瘤到底靠不靠譜？國內外的最新進展怎樣？未來前景如何？記者就相關問題採訪了業內的權威專家——清華大學醫學院院長、免疫學研究所所長董晨教授和百濟神州生物技術有限公司資深藥物研發科學家李康博士，嘗試客觀呈現免疫療法的全貌。

免疫療法是什麼

通過多種手段，調節、啟動人體的免疫系統來治療疾病

理解免疫療法，首先要弄清楚什麼是免疫系統。人體的免疫系統主要由免疫器官（骨髓、脾臟、淋巴結、扁桃體等）、免疫細胞（淋巴細胞、單核吞噬細胞、血小板等）以及免疫分子（補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素等）組成。免疫系統是人體最重要的“保衛系統”，能夠識別和清除外來入侵的病原體、體內發生突變的腫瘤細胞、衰老細胞和死亡細胞，並保持自身的穩定。

免疫系統能夠抵禦多種疾病，在面對腫瘤時卻往往顯得無能為力，這是為什麼呢？

專家介紹，癌症源自一個細胞。從一個正常細胞轉變為一個腫瘤細胞要經過一個多階段過程，通常是從癌前病變發展為惡性腫瘤。免疫系統為什麼會對腫瘤細胞“網開一面”呢？這是因為腫瘤細胞也多來源於人體自身，免疫系統經常誤認為它們是“自己人”，而不會主動展開攻擊。此外，腫瘤細胞還會想方設法地逃避“監視”。比如，為防止“誤傷”體內的正常細胞，免疫系統自備了一套“刹車系統”，“狡猾”的腫瘤細胞就會悄悄地踩下這個“刹車”，麻痹免疫系統。

免疫療法，就是通過多種手段，調節、啟動人體的免疫系統來治療疾病的一類方法，治療腫瘤是免疫療法最主要的應用領域。

世界衛生組織公佈的資料表明，全球每年有880萬人死於癌症，並呈迅猛增長態勢，全球的科學家們也在致力於各種抗癌療法的研究。近年來，免疫療法已成為腫瘤治療領域的焦點，一系列突破性的成果相繼出現。2013年美國《科學》雜誌把腫瘤免疫治療選為當年最大的科學突破，2015年又將腫瘤免疫聯合治療列為最值得關注的四項科學進展之一。

免疫療法如何工作

或是把腫瘤細胞的特徵“告訴”免疫細胞，或是阻止腫瘤細胞給免疫系統“踩刹車”

那麼，免疫療法具體是如何工作的？起到了什麼作用？

“‘狡猾’的腫瘤細胞靠‘偽裝’自己和抑制免疫系統蒙混過關。與之相對應，免疫療法從這兩個方面入手來對付腫瘤。”董晨說，免疫療法一是把腫瘤細胞的特徵“告訴”免疫細胞，讓免疫系統識別、殺傷它們，二是阻止腫瘤細胞給免疫系統“踩刹車”，解除它們的抑制功能。前者的典型應用是CAR—T（嵌合抗原受體T細胞）療法，後者的代表是免疫檢查點抑制劑，如PD—1（程式性細胞死亡1）抗體藥物。

在免疫系統中，T淋巴細胞是對抗腫瘤的“主力軍”。早期研究發現，免疫系統內的一種有效成分白細胞介素2能夠促進T細胞的生長，通過T細胞增殖來對抗腫瘤。後來，研究人員設想：為何不直接在體外培養免疫細胞，再將它們輸回到體內去消滅腫瘤細胞呢？於是免疫細胞過繼回輸技術應運而生。從LAK（淋巴因數啟動的殺傷細胞）療法、CIK（細胞因數誘導的殺傷細胞）療法、過繼性T細胞療法到最新的CAR—T細胞療法都屬於這一類技術。

但是，早期的LAK細胞療法和CIK細胞療法沒能解決的一個重要問題是，如何讓這些“外援”免疫細胞識別出腫瘤細胞？CAR—T療法針對這一問題，在免疫細胞體外培養的過程中，用基因改造的辦法，讓T細胞表達一些特異的腫瘤抗原受體，這就相當於把腫瘤的特徵“告訴”了T細胞，給T細胞裝上了“導航儀”，幫助它們找到腫瘤細胞。

用更通俗的話來解釋，可以把CAR—T療法比作給人體注射癌症疫苗。在體外大量增殖後，這些經過改造的T細胞就會被注射回患者體內，進而對表達這些抗原的癌細胞進行攻擊。“腫瘤組織裡的T細胞很多是針對腫瘤的。這些T細胞被回輸到患者體內，有比較好的治療效果。”董晨說，“現在這個技術方興未艾，在白血病治療中有顯著療效。”

2015年，當時僅1歲的英國女嬰蕾拉·理查茲接受了CAR—T細胞治療。她患有十分嚴重的白血病，在其他治療方式均告失敗後，醫生給她注射了5000萬個經過基因改造的T細胞，用以追蹤和殺死她體內的癌細胞。最終，蕾拉的白血病“消失”了。雖然斷定蕾拉被完全治癒為時尚早，但醫生認為，她的康復本身就是一個奇跡。在另外一項由美國安德森癌症中心組織的研究中，採用過繼性T細胞療法後，50%以上的黑色素瘤病人有治療反應。

當然，目前對於CAR—T細胞療法不能過於樂觀，還有很長的路要走。這一療法能否取得大幅進步有兩個關鍵點，一是要突破幾十年未找到腫瘤特異性靶標的難題，二是提高安全性、控制免疫過激反應。

正確看待免疫療法

不能把DC—CIK療法等同於免疫療法，並因此而否定整個免疫療法

免疫療法的第二個典型應用，就是阻止腫瘤細胞給免疫系統“踩刹車”，通過免疫檢查點抑制劑來實現，代表藥物是PD—1（程式性細胞死亡1）抗體藥物。目前美國食品藥品管理局已正式批准數種PD—1單抗用於治療出現抗藥性和惡性轉移的三種晚期腫瘤：黑色素瘤、非小細胞肺癌（約占肺癌的80%）和腎癌。

如何理解免疫細胞的“刹車系統”？專家解釋，免疫系統中的CD8 T細胞的重要功能是識別那些對身體可能有害的細胞。但是它在開始和攻擊的過程中始終反復進行著複雜的程式性“確認”，以確保殺死的細胞是癌細胞而不是健康細胞。簡言之，處於啟動態的CD8 T細胞同時也表達一組能接收外界信號、進行自我抑制的蛋白質分子，免疫學家將這類蛋白分子取名為“免疫檢查點抑制受體”。

“PD—1正是目前已知最重要的一種免疫檢查點抑制受體。”李康說。PD—1單抗是針對PD—1的生物蛋白類藥物。它能特異結合PD—1受體，阻斷其接收來自PD—L1 （程式性細胞死亡受體—配體1）的信號。李康說：“一個CD8 T細胞可連續殺死數個癌細胞。部分具有記憶功能的CD8 T細胞可長期存活，再次遇到癌細胞，又可以馬上進入啟動狀態。”

用PD—1抗體治療黑色素瘤，最廣為人知的案例莫過於對美國前總統吉米·卡特的治療。在對卡特腦部的四處腫瘤病灶進行放射治療並切除10%肝臟組織、去除肝部病灶以後，醫生用PD—1抗體藥繼續進行免疫治療。2016年3月，醫療組宣佈已不再能找到癌細胞。

李康認為，PD—1單抗已在上述三種晚期惡性腫瘤的治療中佔據了主要地位。預計隨著PD—1單抗在臨床試驗中進一步的擴展和推進，將會應用到更多的瘤種治療上。

值得關注的還有抗體聯用的“組合拳”。免疫檢查點抑制劑中，早先發現的CTLA4（細胞毒性T細胞抗原4）抗體也有類似的功能。“CTLA4和PD—1抗體聯用，在黑色素瘤治療反應和多年存活率方面，均遠遠好于單一抗體。”董晨說。

但專家同時表示，“是藥三分毒”，PD—1單抗藥的毒副作用包括肺炎、腸炎、甲狀腺功能異常等。

“免疫療法目前存在一些爭議，主要在於一些人把概念搞錯了。”董晨介紹，魏則西事件中使用的DC—CIK療法是早期免疫療法的一種，因為臨床試驗的效果不夠好，在國外並沒有大規模推廣。“把DC—CIK療法等同於免疫療法，既不準確，也是不負責任的。”專家認為，不能一葉障目，因為DC—CIK療法效果不佳而否定整個免疫療法。

“免疫療法已經看到了曙光。”董晨表示，“在一些黑色素瘤和淋巴癌患者身上，免疫療法已經展現出了良好的效果，而且像接種疫苗一樣，能夠產生終身保護的機制。免疫療法可能是未來人類戰勝腫瘤的一個重要武器。”

延伸閱讀

如何擴大治療範圍，如何降低“毒性”

免疫療法迎接挑戰

清華大學醫學院院長、免疫學研究所所長董晨認為，免疫療法可能是未來人類戰勝腫瘤的一個重要武器，但也面臨著幾個方面的挑戰：一是擴大治療的範圍。目前細胞療法只對特定的幾種癌症如淋巴癌、血液癌有效，對實體瘤效果不佳。而PD—1療法雖然得到了概念上的驗證，但是如何提高效果，使受益的人群擴大，仍需進一步研究。二是如何降低免疫療法的“毒性”，提高患者的生活品質。一些治療技術的副作用仍然較大，如CTLA4一類的阻抗劑，副作用仍然很強。三是免疫療法的研究還需要一個過程。

“實際上，免疫系統的‘刹車’很多，細胞內細胞外都有，不同免疫細胞之間也有互相調控的網路關係，怎麼去找到新的突破口，還有很長的路要走。”董晨說。

治腫瘤，一個繞不開的“坎”就是臨床研究。“說到底，還要到臨床去驗證。”董晨認為，“就國內來講，臨床研究還比較薄弱。”很多大的藥廠之所以不願意到國內來做臨床試驗，一方面在於缺少規範的臨床試驗基地，更重要的原因是缺少掌握新的知識和療法、既能做科研又能看病的“醫師科學家”。董晨認為，新的療法需要相對完備的臨床試驗方案，對可能的副作用也需要預估和預防，必須建立在“科學根底”之上。

“科學根底的另一個方面是基礎研究。尤其是通過患者樣本所進行的基礎研究和轉化研究。”董晨說，“需要把幾個方面結合起來，免疫療法也是一個系統工程，除了要扎扎實實地做好研究工作，也離不開社會各界的努力。”

目前，免疫療法作為手術、放療和化療之後的“第四種療法”，已經得到了一定的認可。有專家提出，隨著免疫療法展現出良好的效果，可能不再僅僅將其作為補充治療的方法，一些患者的治療介入時機可以適當提前，多種治療方法也應該融合。隨著人們對腫瘤的瞭解越來越深，以基因測序為代表的精准醫療手段也將促進免疫療法的發展。

百濟神州生物技術有限公司資深藥物研發科學家李康認為，人類對自身免疫系統和腫瘤免疫治療的理解至今仍只是冰山一角。離全面瞭解免疫系統，正確使用腫瘤免疫治療藥物和方法尚有漫漫長路。在日常生活中，注意維護身體機能，保持免疫系統處於最佳狀態，是腫瘤免疫治療的重要基礎。

（穀業凱整理）